【佳學(xué)基因解碼案例】新生兒通過(guò)升級(jí)的基因檢測(cè)確診斷為Kabuki Syndrome:
歌舞妓綜合征

案例描述：

2017年3月，佳學(xué)基因接到重慶兒童醫(yī)院張主任的電話咨詢。這位三甲醫(yī)院的主治醫(yī)師描述了這樣一位患者?；颊呤且辉?2周產(chǎn)出的女嬰。出生時(shí)母親29歲，父親32歲。這位母親在此胎與前夫健康產(chǎn)出一個(gè)女兒。由于了解產(chǎn)前準(zhǔn)備及孕中期護(hù)理包括葉酸、微量元素的合理補(bǔ)充具有重要意義。醫(yī)生對(duì)此進(jìn)行了了解。這位母親否認(rèn)有吸毒、吸煙或飲酒史。沒有糖尿病病史。查詢就診記錄，在歷次出生前的超聲檢查中，沒有發(fā)現(xiàn)胎兒的異常情況。患病胎兒是陰道急促分娩出生的?；純撼錾鷷r(shí)體重為1.68公斤（<先進(jìn)個(gè)百分位），頭圍為27.7厘米（第22個(gè)百分位），身長(zhǎng)為41厘米（第46個(gè)百分位）。她賊初接受了通氣。盡管有100%的氧氣，她的血氧飽和度仍然低于90%。兒科醫(yī)師超聲心動(dòng)圖顯示大室間隔缺損（VSD）、小房間隔缺損（ASD）、可能的二尖瓣閉鎖和可能的大動(dòng)脈D-移位（TGA），心室功能正常。胸部X光片顯示右上葉有一個(gè)囊性病變，醫(yī)性擔(dān)心患者有囊性腺瘤樣畸形（CCAM）。從而心臟向下推。患者在出生后第二天被插管并轉(zhuǎn)移到兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）接受更為細(xì)致的護(hù)理以滿足可能的救治需要。

進(jìn)一步檢查，顯示患者具有對(duì)中線唇裂和腭裂、尿道下裂、上傾眼瞼裂、鼻中隔缺失、大而突出的耳朵、斜位、右第五指單側(cè)屈曲皺褶、左側(cè)單側(cè)掌橫皺褶、帶馬蹄內(nèi)翻足的搖椅底足、肛門前移、骶骨凹陷，懷疑可能存在顱縫骨裂和單一臍動(dòng)脈。進(jìn)一步的X光影像顯示胸椎節(jié)段異常，S2左側(cè)部分缺失。胸部CT血管造影顯示A2型動(dòng)脈干伴左心室發(fā)育不全和VSD，部分肺靜脈異位回流（PAPVR）和肺上葉被間隔囊性結(jié)構(gòu)取代，延伸至中線至對(duì)側(cè)，符合CCAM的診斷。采用腹部超聲檢測(cè)出右腎盂異位發(fā)育不良。腦部MRI與alobar HPE和顱縫骨病一致。

由于患者存在嚴(yán)重的多種的先天異常，父母決定放棄治療。嬰兒在出生8天后死亡。

為了解畸形產(chǎn)兒出生的原因，了解是否可以再生育正常胎兒，對(duì)患兒進(jìn)行了進(jìn)一步的檢查，尸檢進(jìn)一步顯示嗅束和嗅球缺失、彌漫性皮質(zhì)發(fā)育不良、鼻骨缺失、小單葉右肺伴II型先天性肺氣道畸形（CPAM）和右膈肌異常伴部分肝疝。由于樣本和病理珍貴，經(jīng)專家推薦，對(duì)患者進(jìn)行基于基因解碼技術(shù)的深度跨系統(tǒng)致病基因鑒定基因解碼。

致病基因鑒定基因解碼

染色體分析：

佳學(xué)基因通過(guò)高密度、高解析度染色體分析。該技術(shù)采用高密度微陣列（CMA）技術(shù)，又叫做高密度芯片技術(shù)分析患者的染色體變異序列的存在。佳學(xué)基因高密度芯片分析結(jié)果顯示患者純合區(qū)（ROHs）域分布正常。即使如此，基因解碼分析人員解析了每一個(gè)ROH區(qū)域的功能特征，以確定患者否有符合患者臨床特征的常染色體隱性疾病基因。分析發(fā)現(xiàn)2號(hào)染色體上的純合區(qū)域含有KYNU，與脊椎、心臟、腎臟和肢體缺陷綜合征2（VCRL2）相關(guān)，該綜合征包括該患者的一些特征，但并非全部。佳學(xué)基因還分析了患者存在單親二體綜合征（UPD）的純合區(qū)。在ROH染色體中，印跡障礙與第6、11、15和16號(hào)染色體的UPD有關(guān)。母親的UPD[UPD（6）mat；UPD（16）mat]和父親的UPD[UPD（6）pat]都與IUGR有關(guān)，UPD（6）pat也會(huì)導(dǎo)致一過(guò)性新生兒糖尿病、巨舌癥和臍膨出。雖然患者確實(shí)患有IUGR，但upd（6）pat、upd（6）mat或upd（16）mat不能有效解釋其表型。同樣，患者的面部特征、無(wú)前腦畸形和圓錐管畸形與Beckwith-Wiedemann綜合征[upd（11p15）pat]、Prader-Willi綜合征[upd（15）mat]或Angelman綜合征[upd（15）pat]不一致。佳學(xué)基因?qū)⑸鲜鲞z傳物質(zhì)變化區(qū)域列入經(jīng)過(guò)分析列入次級(jí)致病基因突變位點(diǎn)。

全外顯子測(cè)序+基因解碼分析策略

佳學(xué)基因?qū)颊吆湍赣H的血液進(jìn)行雙全外顯子組測(cè)序，在沒有進(jìn)行正常要求、需要進(jìn)行父親基因序列的測(cè)序分析情況下，基因解碼技術(shù)的分析能力得到驗(yàn)證。致病基因中99.37%的靶堿基被有效覆蓋。每個(gè)目標(biāo)區(qū)域的堿基對(duì)的平均覆蓋率為135.54。在分析過(guò)程中，佳學(xué)基因?qū)ν蛔冃蛄羞M(jìn)行分析。在KMT2D（NM_003482.3）c.2782C>T（p.Gln928Ter）的外顯子10中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)雜合的蛋白質(zhì)翻譯終止序列異常突變。該基因序列的變化化使得KMT2D第928氨基酸位置谷氨酰胺被終止信號(hào)取代，是構(gòu)成患者發(fā)病的致病基 因。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）指南，該變異被歸類為KS1致病性。使用以下標(biāo)準(zhǔn)支持該分類：PVS1（預(yù)測(cè)該變體會(huì)在生物相關(guān)轉(zhuǎn)錄本中引起無(wú)義介導(dǎo)的衰變）、PM2（在一般人群中未發(fā)現(xiàn)該變體），PM1的半個(gè)點(diǎn)（由變體引起的過(guò)早終止密碼子導(dǎo)致約83%的蛋白質(zhì)丟失，包括所有五個(gè)結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)構(gòu)域，KMT2D是一個(gè)單一轉(zhuǎn)錄基因）和PS2的另半個(gè)點(diǎn)（該變異不是母親遺傳的，但父親無(wú)法進(jìn)行檢測(cè)；因此，該變異被推定（未確認(rèn)）為新發(fā)）。該KMT2D變體曾在文獻(xiàn)中報(bào)道過(guò)一例沒有HPE的歌舞伎綜合征患者。WES未發(fā)現(xiàn)KYNU中的致病性變體或具有未知意義的變體?；蛲蛔兛梢灾С忠韵卤硇偷慕忉專篈SD、VSD、大動(dòng)脈右旋轉(zhuǎn)位、左心發(fā)育不全、PAPVR、肺動(dòng)脈發(fā)育不全、可能的縱隔氣腫、氣胸、右肺上葉囊性異常、，可能的先天性囊性腺瘤樣畸形或先天性肺氣道畸形、前腦無(wú)裂、小頭畸形、顱縫造口癥、異位盆腔右腎、骶骨凹陷、胸椎畸形、S2椎體畸形、肛門前移位、尿道下裂、上瞼裂、唇裂和腭裂、發(fā)育不良的鼻骨和低垂的耳朵上有血管扁平標(biāo)記。