【佳學(xué)基因檢測】擴張性心肌病的分子診斷基因檢測與個性化治療

擴張性心肌病的診斷要素

由于擴張性心肌病潛在病理原因的復(fù)雜性和多樣性，需要對疑似擴張性心病的患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z查。簡而言之，新診斷的心力衰竭和疑似擴張型心肌病患者的定期診斷工作包括個人和家族病史、適當(dāng)?shù)捏w格檢查、實驗室測試、心電圖和經(jīng)胸超聲心動圖。經(jīng)胸超聲心動圖提供了先進(jìn)個高效的預(yù)后數(shù)據(jù)，并有助于將其他心臟異常識別為瓣膜疾病（例如FMR），從而啟動先進(jìn)個治療步驟。一些醫(yī)院在其初始診斷數(shù)據(jù)收集中包括心臟磁共振成像，以更敏感地評估心腔直徑/體積、射血分?jǐn)?shù)和心臟組織特征。通過在MRI期間使用釓作為對比劑，晚期釓增強（LGE）有助于識別壁水腫或纖維化模式。中墻LGE可以在≈ 30%的擴張型心肌病患者表現(xiàn)為纖維化改變，并提供LVEF以外的增量預(yù)后信息。新型心肌T1標(biāo)測技術(shù)可以檢測擴張型心肌病患者T1標(biāo)測中的彌漫性心肌纖維化。

由于擴張型心肌病相關(guān)心律失常（主要是室性心律失常，尤其是LMNA或FLNC變異患者）的風(fēng)險較高，動態(tài)心電圖監(jiān)測是在基線檢查和隨訪期間評估患者室性心律失常的有用工具。此外，如果患者年齡在35歲以上，建議排除CAD；在35歲以下的患者中，只有當(dāng)患者有CAD風(fēng)險因素或CAD家族史時，才必須排除CAD。心肌內(nèi)膜活檢（組織學(xué)、免疫組織學(xué)或PCR基因檢測）仍然是心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)，可檢測致病性DNA（如嗜心病毒）或可疑的儲存或代謝疾病。但人們應(yīng)該記住，采樣可能會出錯。如果發(fā)現(xiàn)任何提示系統(tǒng)性疾病的發(fā)現(xiàn)，建議進(jìn)行心臟MRI（如果之前沒有做過）、心內(nèi)膜心肌活檢和基因檢測。為了確定其他受遺傳性擴張型心肌病影響的家庭成員，所有患者都應(yīng)至少經(jīng)歷3代的詳細(xì)家族史。但是家族病史并不能很好地涵蓋家族性擴張型心肌病的患病率。因此，建議對有風(fēng)險的一級親屬進(jìn)行致病基因鑒定基因檢測。這包括病史、體檢、心電圖、超聲心動圖（或MRI，如果超聲心動圖不足以確定表型）和CK-MM（如果懷疑有綜合征或神經(jīng)肌肉疾病）。

當(dāng)然，導(dǎo)致家族性擴張型心肌病的基因突變在數(shù)據(jù)庫中記載得還不有效，基因解碼技術(shù)可以增加檢出率和臨床與基因序列關(guān)系的匹配率。這是因為，不有效外顯率、可變表達(dá)、顯著位點和等位基因異質(zhì)性使?jié)撛谶z傳畸變的識別變得復(fù)雜。由于擴張型心肌病90%的遺傳性基因序列變化是以常染色體顯性方式遺傳的，因此高達(dá)50%的突變患者后代也可能受到影響。早期基因檢測可以在心肌結(jié)構(gòu)改變不可逆轉(zhuǎn)之前對這些患者進(jìn)行早期治療干預(yù)（例如心力衰竭藥物治療）。多個基因可能與擴張型心肌病有關(guān)。下一代測序（NGS)使遺傳性心肌病的面板基因檢測(基因檢測包）成為可能；這與定義明確的畸變特別相關(guān)，例如所述TTN突變。然而，當(dāng)重點放在特定熱點時，罕見的和私有的突變，例如LMNA中的大多數(shù)突變，可能無法檢測到。當(dāng)有足夠的臨床證據(jù)或適當(dāng)?shù)募易迨窌r，檢測罕見突變的可能性可能是對整個基因組進(jìn)行測序。測序技術(shù)在方法學(xué)上取得了令人矚目的進(jìn)步，大大減少了這些分析的時間和經(jīng)濟(jì)資源。

擴張型心肌病患者在出現(xiàn)時應(yīng)進(jìn)行正確的家族史檢查，主要是做基因檢測，賊好跨越三代或三代以上。應(yīng)特別對有明顯家族史的患者和年輕受影響的患者（即使沒有家族史）進(jìn)行基因檢測——始終考慮到某些危險信號對遺傳疾病的重要性，如肌肉疾病、房室傳導(dǎo)阻滯或CK升高。兩個或兩個以上家庭成員的影響提示家族性擴張型心肌病，需要對受到影響的患者和賊明顯受累親屬進(jìn)行基因檢測。鑒定致病性或可能的致病性突變意味著通過突變特異性級聯(lián)測試篩選高危親屬。沒有致病性突變的高危親屬不需要臨床隨訪，但應(yīng)進(jìn)行基線表型篩查?；驒z測具有致病性基因突變序列的親屬應(yīng)經(jīng)常接受臨床監(jiān)測，包括心電圖和經(jīng)胸超聲心動圖（每1-5年一次，取決于年齡），因為這些患者發(fā)生擴張型心肌病的終身風(fēng)險增加（由于外顯不有效和基因表達(dá)可變）。由于可能出現(xiàn)新發(fā)突變，致病基因鑒定基因解碼基因檢測對于沒有任何已知家族史或潛在病理學(xué)不清楚的患者也很有用。一般來說，建議所有擴張型心肌病患者及其家庭成員接受基因解碼及基因檢測遺傳咨詢。

擴張性心肌病的個性化靶向藥物治療

擴張型心肌病基于癥狀的治療包括非藥物治療（患者訓(xùn)練、減少鹽和水的攝入、適度體育鍛煉）和藥理學(xué)方法[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE-I）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素（MR）拮抗劑]?；旧?，有癥狀或擴張型心肌病特異性超聲心動圖的患者開始使用ACE-I和ß受體阻滯劑的組合。如果患者仍有癥狀且左室射血分?jǐn)?shù)保持不變，則添加MR拮抗劑≤3個月后為35%。如果患者仍有癥狀，并能耐受更高劑量的ACE-I或ARB，則應(yīng)考慮使用新的藥物Entresto®（諾華，巴塞爾，CH），該藥物包含沙庫比利（尼泊爾溶素抑制劑）和纈沙坦的組合。與依那普利相比，該藥物顯著降低了心力衰竭的死亡率和住院風(fēng)險。如果左室射血分?jǐn)?shù)仍然存在，侵入性治療包括植入除顫器≤盡管心力衰竭藥物的賊大耐受劑量為35%。擴張型心肌病及其進(jìn)展導(dǎo)致心室收縮不同步，導(dǎo)致心臟收縮力降低。CRT有助于同步左心室和右心室的收縮，降低發(fā)病率、死亡率并改善左室射血分?jǐn)?shù)。指南建議竇性心律、LVEF患者植入CRT≤左束支傳導(dǎo)阻滯和QRS持續(xù)時間≥150 ms，也考慮房顫患者或依賴RV起搏的患者的植入。此外，對于有除顫器植入指征的患者，可以使用除顫器導(dǎo)線升級CRT。對患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹踩肭霸u估，改進(jìn)程序技術(shù)，優(yōu)化導(dǎo)聯(lián)放置，并在專用心力衰竭單元中進(jìn)行隨訪，有助于提高CRT應(yīng)答率。不幸的是，盡管有積極的證據(jù)，主要障礙仍然是CRT的使用不足。

關(guān)于終末期心力衰竭的治療，植入左心室輔助裝置（LVAD）作為“移植橋”、“決定橋”或“移植橋”是一種具有可接受長期結(jié)果的選擇。盡管供體器官持續(xù)短缺，原位心臟移植仍然是無禁忌癥的年輕患者終末期心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)。