【佳學(xué)基因檢測】什么時候、哪些人需要做TBX6基因檢測？

單基因病基因檢測導(dǎo)讀：

TBX6基因?qū)儆谝粋€在系統(tǒng)發(fā)育上高度保守的基因家族的成員，它們共享一個稱為 T-box 的 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域。T-box 基因編碼轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)發(fā)育過程。TBX6編碼轉(zhuǎn)錄因子盒子6，是胚胎發(fā)育中重要的脊旁中胚層分割和體節(jié)發(fā)生過程的轉(zhuǎn)錄因子。TBX6半合子不足被認為是16p11.2缺失綜合征相關(guān)的骨骼和腎臟表型的驅(qū)動因素。TBX6的雜合和雙等位基因突變與椎體和肋骨畸形（TBX6相關(guān)先天性脊柱側(cè)彎）和脊肋骨發(fā)育不良綜合征相關(guān)，而雜合TBX6變異與泌尿生殖道畸形的風(fēng)險增加相關(guān)。攜帶雜合或雙等位基因TBX6變異的個體中同時出現(xiàn)骨骼和腎臟表型的情況很少見。

為什么要做TBX基因檢測？

基因突變會引起脊柱、腎臟及泌尿系統(tǒng)的疾病呢？通過模型動物再現(xiàn)基因突變與疾病發(fā)生的關(guān)系時，發(fā)現(xiàn)Tbx6對Mesp2(605195)表達是必不可少的。Tbx6直接結(jié)合Mesp2基因上游區(qū)域并介導(dǎo)Notch (見190198)信號及隨后在前體節(jié)中Mesp2的轉(zhuǎn)錄?；蚪獯a通過基因結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系的研究證明TBX6依賴性地調(diào)控SOX2(184429)決定了軸向干細胞的命運。在野生型小鼠胚胎中，神經(jīng)原基基因Sox2的增強子N1在尾側(cè)外胚層激活，留在表層的細胞維持N1活性并在神經(jīng)板中激活Sox2表達。相反，注定成為中胚層的細胞激活Tbx6并在遷移到軀干側(cè)板內(nèi)前關(guān)閉增強子N1。然而，在Tbx6突變的胚胎中，增強子N1活性在軀干側(cè)板內(nèi)仍然存在，引起異位的Sox2激活并將軀干側(cè)板轉(zhuǎn)化為神經(jīng)管。在Tbx6突變胚胎中引入增強子N1特異性的缺失突變可以防止神經(jīng)元管的這種異位激活和后續(xù)發(fā)展，表明Tbx6通過增強子N1調(diào)節(jié)Sox2。在軀干側(cè)板內(nèi)，Tbx6依賴性地抑制Wnt3a (606359)，這與該調(diào)節(jié)過程有關(guān)。在野生型胚胎中，軀干側(cè)板特異性的Sox2轉(zhuǎn)基因過表達導(dǎo)致異位的神經(jīng)管發(fā)育。因此，致病基因鑒定基因解碼得出結(jié)論，Tbx6通過失活增強子N1來抑制神經(jīng)發(fā)育，這是由軸向干細胞指定軀干側(cè)板的一個必要步驟。

佳學(xué)基因收錄的TBX6基因突變引起疾病發(fā)生的案例

致病基因鑒定基因解碼在一個跨越3代、有3個患者的家族中發(fā)現(xiàn)按照常染色體顯性模式遺傳的脊柱肋骨發(fā)育不良(SCDO5；122600)。疾病在家族中的遺傳模式存在共分離現(xiàn)現(xiàn)。TBX6基因上的突變破壞了天然終止密碼子，導(dǎo)致突變結(jié)構(gòu)的突變并使突變蛋白只具有正常蛋白質(zhì)約一半的轉(zhuǎn)錄激活活性。采用結(jié)構(gòu)與功能關(guān)聯(lián)的方法是基因解碼的特色性技術(shù)。

疾病發(fā)生的內(nèi)在原因分析在161例散發(fā)性先天性脊柱側(cè)彎患者(11%)中，共鑒定了17例雜合性TBX6無意義突變，而在166例對照組中沒有觀察到TBX6的任何無意義突變(p小于3.8 x 10(-6))。這些無意義突變等位基因包括拷貝數(shù)變異(12例影響TBX6的16p11.2缺失)和單核苷酸變異，包括1個無義突變(602427.0002)和4個移碼突變(見，例如，602427.0004-602427.0005)。然而，由于16p11.2缺失影響TBX6的低穿透率，不支持其為顯性遺傳。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，共同的TBX6單倍型(T-C-A；602427.0003)是17名TBX6空缺突變患者的第二個風(fēng)險等位基因(p小于1.1 x 10(-6))。涉及到TBX6的額外患有先天性脊柱側(cè)彎的人的復(fù)制研究證實了這種復(fù)合遺傳模式。體外功能性試驗表明，該單倍型作為低表達等位基因起作用。致病基因鑒定基因解碼還研究了76例患有先天性脊柱側(cè)彎的個體，其中6例(8%)具有TBX6復(fù)合遺傳(p小于8.4 x 10(-4))。賊后，在42名16p11.2缺失患者中，6名患有先天性脊柱側(cè)彎的患者中，有5名患者(83%)的表型可由TBX6復(fù)合遺傳解釋(p = 0.004)。在這些基因解碼研究中，所有患者都是漢族。

在102名日本先天性脊柱側(cè)彎患者中，采用基因解碼分析方法鑒定出5種16p11.2缺失（有效缺失TBX6）、1種剪接位點變異和3種TBX6錯義突變；所有患者都在轉(zhuǎn)錄本位點攜帶了風(fēng)險單體型（602427.0003）。4名脊柱肋骨畸形患者中的1名攜帶了TBX6的雙等位基因錯義突變（c.356G-A，R119H；c.449G-A，R150H），但該患者的兩個等位基因上均沒有風(fēng)險單體型?；蚪獯a分析到：TBX6的雙等位基因失活突變會導(dǎo)致包括CS和SCOD在內(nèi)的一系列表型，具體取決于TBX6功能喪失的嚴(yán)重程度。針對錯義突變進行的體外功能分析顯示，大多數(shù)錯義突變會導(dǎo)致TBX6蛋白的異常定位。

通過回顧性分析，基因信息破解研究發(fā)現(xiàn)，攜帶包含TBX6的6p11.2 BP4-BP5區(qū)域重復(fù)染色體的人類患先天性椎體畸形（CVMs）的風(fēng)險增加。類似地，在小鼠模型中，Tbx6表達的增加與頸椎CVMs的發(fā)病率增加有關(guān)。