【佳學基因檢測】格雷夫斯病基因檢測Graves disease
遺傳病罕見病基因檢測導讀：
格雷夫斯病基因檢測是免疫系統(tǒng)基因檢測項目。在不同的使用環(huán)境和使用偏好下，格雷夫斯病基因檢測又叫做彌漫性毒性甲狀腺腫基因檢測、彌漫性甲狀腺腫伴甲亢基因原因分析、Graves病致病基因鑒定、甲狀腺機能亢進遺傳測試。自身免疫性甲亢，巴氏道病，巴道氏病，突眼甲狀腺腫，毒性彌漫性甲狀腺腫從癥狀及發(fā)病原因上來講，也屬于格雷夫斯病。
為什么格雷夫斯病可以通過基因檢測明確病因？
Graves 病 (GD) 因循環(huán) IgG 抗體激活促甲狀腺激素受體 (TSHR) 而導致甲狀腺功能亢進。 這種激活導致濾泡肥大/增生，進而導致甲狀腺腫大并增加甲狀腺激素的產生，尤其是甲狀腺分泌物中三碘甲狀腺原氨酸 (T3) 與甲狀腺素 (T4) 的比例。格雷夫斯病的甲狀腺功能檢測通常顯示低基礎血清 TSH 水平，隨后血清中游離 T3 和 T4 水平升高。
遺傳、表觀遺傳和環(huán)境因素的結合可以解釋針對甲狀腺的自身免疫反應。 這些反應僅限于淋巴細胞浸潤和針對甲狀腺抗原的自身抗體，例如 TSHR、甲狀腺球蛋白 (TG) 和甲狀腺過氧化物酶 (TPO)。 T 細胞識別 TSHR 的各種表位并誘導 B 細胞分泌甲狀腺刺激抗體。 不受控制的甲狀腺激素產生和隨之而來的甲狀腺功能亢進癥是通過刺激 TSHR 的自身抗體模仿 TSH 的作用引起的。
基因序列的變化已被證明占格雷夫斯病發(fā)展風險的 75-80%。格雷夫斯病的發(fā)病率約為每 100,000 人 20 至 50 例，個人可在任何年齡受到影響，但通常在 30 至 50 歲之間。 與異卵雙胞胎相比，同卵雙胞胎的一致性更高，GD 患者的男女比例在 1:5 和 1:10 之間。 佳學基因的研究表明格雷夫斯病是遺傳學、免疫遺傳學、表觀遺傳學和環(huán)境因素等危險因素的相互作用。 格雷夫斯病基因檢測討論了在格雷夫斯病中發(fā)揮重要作用的一些基本遺傳和表觀遺傳因素。 佳學基因解碼列出了兩個不同的功能基因組：甲狀腺激素合成和 T 細胞反應調節(jié)基因，還列舉了與格雷夫斯病易感性升高或降低相關的變異/多態(tài)性，這些基因位點可用于進行基因檢測。 格雷夫斯病基因檢測重點關注表觀遺傳因素及其在格雷夫斯病發(fā)展中的可能作用。
甲狀腺激素合成
除了在免疫系統(tǒng)中不可否認的作用外，甲狀腺的主要功能是合成 T3 和 T4 激素，這些激素對于調節(jié)代謝過程至關重要。 該過程以甲狀腺球蛋白合成及其分泌到濾泡腔開始，隨后是碘轉運和氧化，導致甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基碘化。 內吞作用后，溶酶體可以水解復合物并準備 T3 和 T4 的分泌。 這些復雜過程中的每一個都可以通過 TSHR、TPO 和 TG 的編碼蛋白進行調節(jié)（圖 1A）。 下面重點介紹這些基因在免疫系統(tǒng)中的作用。
圖1：(A) 甲狀腺激素合成。促甲狀腺激素 (TSH) 作為 TSHR 的主要刺激因子，可通過細胞質中 cAMP 的產生來轉導信號，進而調節(jié)甲狀腺激素反應基因的表達，例如TPO、TG、碘化鈉同向轉運蛋白 ( NIS ) 和 pendrin （PDS）。此圖介紹了包括 TSHR、TPO 和 TG 的通路。(B) TSHR基因的結構。該基因包含 10 個外顯子，并編碼一種具有 764 個氨基酸的全長蛋白質。TSHR _基因轉錄為全長 mRNA（flTSHR 或 TSH 全受體）和 2 種主要剪接亞型，包括 ST4 和 ST5。ST4 和 ST5 在前 8 個外顯子中很常見，但在另外一個獨特的第 9 個外顯子中有所不同。這些獨特的外顯子以綠色和紅色突出顯示。圖中，C，C端；N，N端區(qū)域；SP，信號肽；LRR，富含亮氨酸重復序列；TMD，跨膜域；CM，細胞質基序。在格雷夫斯病患者中，LRR 是致病性刺激抗體的對象。
TSH受體
TSHR 是格雷夫斯病的關鍵候選基因。 迄今為止，已經確定了許多與格雷夫斯病風險相關的 SNP（表 1）。 TSHR 抗體存在于格雷夫斯病患者中并且與疾病嚴重程度直接相關。 賊致病的變異位于可能改變剪接過程的內含子 1。 這些變體通過開發(fā)已逃脫缺失的自身反應性 TSHR 靶向 T 細胞來下調胸腺中的 TSHR。 關于這一點，佳學基因解碼可以提出兩種可能的機制：外圍和中央耐受。
與格雷夫斯病相關的賊重要的TSHR多態(tài)性
| 遺傳變異 | 功能 | 年 | 人口 | 風險增加 | 關聯(lián)區(qū)域 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| rs2234919 | 改善 TSHR 的 G(s)alpha 蛋白激活 | 1995 | 白種人 | 是的 | 外顯子1 | (Ban et al. 2002) |
| DS14S81 | NR | 1997 | 白種人 | 是的 | 鉻 14q31 | (Tomer et al. 1999) |
| TSHR-AT | NR | 2000 | 日本人 | 是的 | 內含子2 | (Yin et al. 2008) |
| rs1991517 | rs1991517 改變與 cAMP 的結合親和力，從而改變由 TSHR 介導的信號通路 | 2002年 | 俄語 | 是的 | 外顯子10 | （Cuddihy等人， 1995 年） |
| D14S258 | NR | 2003年 | 白種人 | 是的 | 鉻 14q | （Tomer等人， 2007 年） |
| rs2239610 | 這種多態(tài)性與較高的血清游離甲狀腺素和 TRAb 濃度有關 | 2003年 | 中國人 | 是的 | 內含子1 | （Hiratani等人， 2005 年） |
| rs2268458 | NR | 2005年 | 白種人 | 是的 | 內含子1 | （布蘭德等人， 2009 年） |
| rs2268475、rs3783938 | NR | 2005年 | 日本人 | 是的 | 內含子 7、內含子 8 | (Tomer et al. 1997) |
| rs3783941 | NR | 2007年 | 白種人 | 是的 | 內含子8 | （P?oski等人， 2010 年） |
| rs2268458 | NR | 2008年 | 白種人 | 是的 | 內含子1 | (Qu et al. 2010) |
| rs179247、rs12101255 | 可以增加 ST5 的產生并改變 TSHR 表達 | 2009 | 白種人 | 是的 | 內含子1 | （Colobran等人， 2011 年） |
| rs12101261 | 通過早幼粒細胞白血病鋅指 (PLZF) 蛋白介導的信號通路降低胸腺內 TSHR 表達 | 2011年 | 中國人 | 是的 | 內含子1 | (Chu et al. 2011) |
| rs12101255 | 通過與 PLZF 蛋白結合降低胸腺內 TSHR 表達 | 2012 | 中國人 | 是的 | 內含子1 | (Yin et al. 2012) |
| rs2284720 | NR | 2013 | 白種人 | 是的 | 內含子1 | （Tomer等人， 2013 年） |
| rs179243 | NR | 2014 | 中國人 | 是的 | 內含子1 | （斯特凡與福斯蒂諾 2017） |
| RS12885526 | NR | 2015年 | 巴西人 | 是的 | 內含子1 | （Bufalo等人， 2015 年） |
| rs179247、rs3783948 | NR | 2016年 | 意大利語 | 是的 | 內含子1 | （Lombardi等人， 2016 年） |
| rs12101261、rs4903964、rs179247、rs2284722、rs17111394 | rs179247 可以增加 ST5 的產生并改變 TSHR 表達，而 rs12101261通過與 PLZF 蛋白結合改變TSHR基因表達。 | 2016年 | 中國人 | 是的 | 內含子1 | (Jing et al. 2016) |
| rs4411444、rs4903961 | NR | 2017年 | 日本人 | 是的 | 內含子1 | （藤井等人， 2017 年） |
根據(jù)外周耐受性，在TSHR表達后，蛋白質會經歷不同的修飾，例如糖基化、二聚化、硫酸化、二硫鍵形成和蛋白水解切割。TSHR 可能會對其 A 和 B 亞基進行翻譯后分子內切割，這決定了它的命運：A 亞基形成一個大的細胞外結構域，而 B 亞基則建立七次跨膜結構域。已檢測到TSHR基因中的幾種選擇性剪接變體可以改變這些亞基的平衡表達. 還有證據(jù)表明多達 5 個截短的 TSHR 轉錄本，特別是 ST4 (1.3Kb) 和 ST5 (1.7Kb)，它們編碼整個配體結合細胞外區(qū)域的很大一部分。截短的 mRNA 轉錄物 ST4 和 ST5 直接編碼大部分可溶性 A 亞基，因此增加了產生針對 TSHR 的自身抗體的機會。不同的多態(tài)性，例如 rs179247 和 rs12101255，已被報道與可溶性 A 亞基的產生相關?？傊?，這種可溶形式的 TSHR 的產生可能有利于自身免疫反應。
胸腺中自身抗原的表達對于“中樞耐受”至關重要。這些抗原在自身反應性 T 細胞克隆的陰性選擇中生動地發(fā)揮作用。該過程過濾發(fā)育中的 T 細胞和 B 細胞并消除自身反應性淋巴細胞。在髓質胸腺上皮細胞中，組織限制性自身抗原可誘導混雜基因表達 ( PGE ) 的表達，從而提供對 T 細胞的負選擇至關重要的各種配體。自身免疫相關基因的遺傳變異，例如AIRE基因，也會影響 PGE 和 TSHR 的表達. 因此，似乎可以公平地建議影響中樞耐受性的 DNA 改變可以改變格雷夫斯病中的 TSHR 信號。
兩個位于TSHR的內含子 1的SNP ，rs12101255 和 rs12101261，通過表觀遺傳功能與格雷夫斯病相關聯(lián)。干擾素-α (IFN-α) 僅在 rs12101255 和 rs1210126 的重疊區(qū)域導致顯著的 H3K4me1 富集，提出其中一個是致病 SNP。此外，已鑒定出一個調節(jié)元件，該元件在 rs12101261 位置與早幼粒細胞白血病鋅指 (PLZF) 的轉錄抑制區(qū)域結合。這種多態(tài)性降低了格雷夫斯病患者中 PLZF 的表達。在攜帶該 SNP 的純合子個體中， TSHR表達也在胸腺內減少. 這些發(fā)現(xiàn)建立了一個基因解碼結果，即TSHR內含子 1 的非編碼 SNP具有遺傳-表觀遺傳相互作用，可調節(jié)胸腺中的TSHR表達并促進TSHR反應性 T 細胞逃避中樞耐受性。此外，已確定內含子 1 中的超甲基化，其中記錄了各種格雷夫斯病相關多態(tài)性。結果表明，GD 患者 DNA 甲基化失調和 T 細胞信號基因組蛋白修飾對“外周/中樞耐受性”的影響；然而，TSHR參與GD發(fā)展的關鍵機制尚不清楚。
TPO
TPO 是一種甲狀腺細胞頂端血漿糖基化膜結合酶，通過碘氧化/碘化 Tg 分子的酪氨酰殘基參與產生甲狀腺激素 T3 和 T4（圖 1A）。作為 AITD 的標志，超過 90% 的格雷夫斯病患者表現(xiàn)出抗 TPO 自身抗體數(shù)量增加。TPO基因僅在甲狀腺中表達，但對于至少三種甲狀腺特異性轉錄因子（包括 NKX2-1、FOXE1 和 PAX-8）的正常功能必不可少。TPO的一些遺傳變異與格雷夫斯病有關；例如，rs11675434 與格雷夫斯眼病 (GO) 的發(fā)展相關，尤其是在患有遲發(fā)性格雷夫斯病的男性患者中。TPO基因中賊常見的突變在臺灣人口中。似乎這些類型的突變可以改變 TPO 蛋白的活性、它在血清中的表達，甚至是 TPOAb 的血清水平，這一點已通過在TPO中引入非同義取代（包括 p.Ala373Ser、p.Ser398Thr 和 p.Thr725Pro）的研究在孟加拉國患者中得到證實. 然而，這些變異與格雷夫斯病之間關聯(lián)背后的分子機制是佳學基因正在研究的問題 。TG基因
甲狀腺產生的 TG 在免疫系統(tǒng)和甲狀腺激素合成中起著舉足輕重的作用；TG基因也是格雷夫斯病的重要候選基因。TG變體很常見，可能與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機制有關。每 10 個健康個體中就有 1 個存在抗 TG 抗體，這些抗體會導致報告的 TG 水平錯誤地低或很少高。這些抗體通常在 AITD 患者中檢測到，尤其是 GD，以及橋本氏腦病、乳頭狀或濾泡狀甲狀腺癌、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 和 1 型糖尿病 (T1D) 等病癥。進一步的報告表明，TG 中的氨基酸取代（外顯子 10-12 和外顯子 33 的 SNP 簇）提高了對 AITD 的易感性。實際上，外顯子 33 SNP 證明了足夠的證據(jù)表明 TG 和HLA-DR3之間的相互作用可以導致格雷夫斯病易感性升高。
作為TG基因啟動子區(qū)域的 SNP，rs180195 已被鑒定為通過干擾素 α 調節(jié)機制增加對 AITD 的易感性。該 SNP 與干擾素調節(jié)因子 1 (IRF-1) 具有表觀遺傳學上重要的相互作用以發(fā)展 GD。檢測到 -1623A/G SNP 修飾了 IRF-1 的結合位點，事實上，疾病相關等位基因 (G) 通過 IRF-1 結合限制了TG啟動子活性的增加。因此，一種結合表觀遺傳重要相互作用 (IFN-α) 和遺傳因素 ( TG) 可以參與格雷夫斯病開發(fā)。
T細胞反應調節(jié)基因
已描述多種蛋白質在 T 細胞分化、成熟和激活中發(fā)揮重要作用。佳學基因解碼列出了一些公認的基因并總結了它們在格雷夫斯病發(fā)展中的可能作用。
主要組織相容性復合體
主要組織相容性復合體 (MHC)，在人類中也稱為人類白細胞抗原 (HLA)，是細胞表面編碼的蛋白質，對于獲得性免疫系統(tǒng)識別抗原至關重要。HLA 的三個主要亞群在抗原呈遞、自身免疫反應和組織同種異體識別中發(fā)揮作用。已經確定 HLA I 類和 II 類區(qū)域與格雷夫斯病之間存在很強的相關性，即 HLA I 類等位基因 HLA-B8 和 HLA II 類等位基因與格雷夫斯病風險密切相關。
已經確定外顯子 33中TG SNP 的相互作用可以協(xié)同促進 HLA-DRβ1-Arg74 與 TG 基因型的相互作用，作為 Trp1980Arg SNP 的疾病相關基因型。β74 處的精氨酸由HLA-DRB1 * 03編碼，而HLA-DRB1 * 07作為保護性 DR7 單倍型的成員，在同一位置編碼谷氨酰胺。此外，在TG和 HLA-DRβ1-Arg74中的此類氨基酸變體之間觀察到統(tǒng)計相互作用，導致對格雷夫斯病的更高易感性和其他自身免疫性疾病。表明以高親和力與 HLA-DRβ1-Arg74 結合的 TSHR 肽代表了觸發(fā)格雷夫斯病的關鍵致病性 TSHR 肽，阻斷它們向 CD4 + T 細胞的呈遞可用作格雷夫斯病的新型治療方法。
DQB1* 等位基因和氨基酸殘基已被證明與南印度人群的 AITD 有關。事實上，DQB1*02:02、*06:03、*06:09、*03:02 和 *03:03 等位基因顯示出更高的風險，而 *02:01、*05:02 和 *06： 02 等位基因可被視為 AITD 的保護因子。同樣，對非洲人后裔人群的調查顯示牙買加人中 DRB3*01:01 高度相關，而非洲裔美國人中 DRB3*02:02 和 DQA1*05:01 高度相關. 在這些研究中，只有 DRB1*05:31 和 DRB1*14:03 可以提高格雷夫斯病風險。盡管各種研究表明 HLA 相互作用及其與格雷夫斯病的關聯(lián)，但不同的機制仍不清楚。然而，似乎 HLA 單倍型通過影響 T 細胞對格雷夫斯病強度調節(jié)的上位機制發(fā)揮其功能。此類 T 細胞識別抗原呈遞細胞 (APC) 表面的保護性 HLA 基序，例如 DRB1*13:02，或干擾抗 TSHR 的產生（干擾甲狀腺激素合成）。
CD40
作為腫瘤壞死因子 (TNF) 超家族的成員，CD40在廣泛的免疫細胞上表達，例如 B 細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞。此外，與CD40受體結合的CD40配體(CD40L)，也稱為CD154，主要由活化的CD4 + T細胞表達(圖3A )。CD40-CD154 的相互作用對于通過觸發(fā) B 細胞進一步激活體液免疫至關重要，而 B 細胞本應引發(fā)甲亢。幾個小組的目標是顯示 CD40 在格雷夫斯病中的作用，例如，Iscalimab 是一種抗體，由于它能夠阻止 CD40-CD154 相互作用，因此已在各種自身免疫病癥（例如 RA 和 GD）中進行了評估，增加了治療格雷夫斯病患者的希望。
圖 3:(A)格雷夫斯病中涉及 TPO、CD40、HLA II 類、TG 和 TSHR 的可能機制。GD 的特征在于血清中存在針對 TPO 和 TG 的甲狀腺自身抗體，因此，預計會出現(xiàn)不同程度的甲狀腺功能障礙。在格雷夫斯病期間，環(huán)境因素以及遺傳易感位點導致甲狀腺細胞受損，TSHR 被認為是賊關鍵的自身抗原。在打破耐受性后，刺激性 TSHR 抗體的異常產生加劇了這種情況，并為甲狀腺功能亢進癥鋪平了道路。抗體模仿激素對甲狀腺細胞、TSH 的作用，刺激甲狀腺素 (T3) 和三碘甲腺原氨酸 (T4) 的自主產生，從而導致甲狀腺功能亢進。 (B) 對格雷夫斯病有貢獻的賊重要的 miRNA。這些 miRNA 可用作格雷夫斯病患者的診斷/預后生物標志物。
幾項研究已經確定了格雷夫斯病患者甲狀腺濾泡細胞中的CD40表達，其中 CD40 與不受控制的 HLA II 類表達和ICAM1過度表達有關。因此，假設甲狀腺濾泡細胞在特殊情況下可以充當 APC，從而影響 T 細胞的產生/調節(jié)。
Kozak 序列中的CD40 rs1883832 (−1T>C) 與格雷夫斯病相關，其他人群的薈萃分析證實了這一點。rs1883832 的 C 等位基因似乎會引發(fā)促炎內皮細胞表型，通過增強 CD40 脫落來中和過量的 CD40 配體來補償. 此外，在新診斷的格雷夫斯病兒童中發(fā)現(xiàn)了高濃度的可溶性 CD40L，并且可溶性 CD40L 與 TSHR 抗體和甲狀腺體積之間存在相關性，這可能表明可溶性 CD40L 在格雷夫斯病的發(fā)病機制中具有生物活性作用。然而，很少有信息顯示 CD40 如何促進格雷夫斯病發(fā)病機制。
白介素
白細胞介素 (ILs) 可以顯著參與炎癥、細胞分化和免疫反應，因此在各種免疫疾病中發(fā)揮重要作用。以前，佳學基因證實促炎細胞因子的不同多態(tài)性可導致伊朗患者的格雷夫斯病易感性。我們還證明了格雷夫斯病與 IL-2-330G、IL-12-1188C 和IFNG UTR 5644T 等位基因之間存在顯著相關性。其他研究顯示了 ILs 和格雷夫斯病之間的相關性；例如，IL1A和IL-1RA的多態(tài)性之間存在相當大的正相關GD 的基因和易感性已得到證實；雖然，Cuddihy等人早些時候報道過。IL-1受體拮抗劑基因的 A2 等位基因和IL1A外顯子 5 多態(tài)性均不允許增加對格雷夫斯病的易感性。這種顯著差異可以通過創(chuàng)始人效應、樣本量和免疫遺傳學測試中的技術問題來證明。
似乎 IL-6 在格雷夫斯病中起著重要作用，例如，IL6 -174 G/C 多態(tài)性與顯性、隱性和純合子對比模型中格雷夫斯病風險增加的顯性關聯(lián)已被一些報道和證實元分析數(shù)據(jù)。此外，已經證明 IL-6 的 rs1800795 可以增加格雷夫斯病的易感性。這些數(shù)據(jù)也已在蛋白質水平上得到驗證，例如，已報道49 名格雷夫斯病患者血清中 IL-6 和 IL-6R 表達增加
IL-17表達與甲狀腺相關性眼病的發(fā)病機制和發(fā)展顯著相關。IL-17在GD中可以發(fā)揮雙重作用：誘發(fā)因素或保護因素；例如，GD 患者的IL-17F /rs763780 基因型部分與對照組有很大差異；GD患者中rs3819025的A等位基因頻率較低。這些數(shù)據(jù)表明IL-17F /rs763780 多態(tài)性可以增加格雷夫斯病的易感性，其分子機制未知。另一方面，IL-17A /rs3819025 SNP 已被確定為中國人群中格雷夫斯病的可能保護性等位基因。
還確定了IL-16和IL-23R的遺傳關聯(lián)。IL-16 的相互作用在格雷夫斯病中募集 T 輔助細胞。顧等。表明IL-16的 rs4778889、rs1131445 和 rs4778641與中國人群格雷夫斯病風險增加有關。IL-23R基因中的變異，即 rs2201841 的 A、C 和 T 等位基因，通過改變 IL-23R 的表達和/或功能來增加格雷夫斯病的易感性，從而觸發(fā)促炎信號級聯(lián)反應。
一些研究表明，白細胞介素可能被用作格雷夫斯病的診斷標志物。例如，IL1B基因啟動子 (-511 C/T) 多態(tài)性可用于預測格雷夫斯病易感性。同樣，姚等人表明 IL-32 和 IL-32α +細胞可能與格雷夫斯病的發(fā)病機制有關，并且還介紹了 IL-32 作為格雷夫斯病治療和診斷的有希望的靶標和標志物。
在某些情況下，關于IL多態(tài)性參與GD的結論是有爭議的；例如，盡管 Heward等人IL-4基因的啟動子多態(tài)性和格雷夫斯病之間存在關聯(lián)。表明這種多態(tài)性不會對英國白種人的格雷夫斯病發(fā)展提供保護。此外，IL-13基因的多態(tài)性可以賦予日本人群對格雷夫斯病的易感性，即顯示格雷夫斯病患者外顯子 4 和 -1112T 的 2044A 等位基因頻率降低; 然而，另一項研究表明，這些多態(tài)性根本不顯示任何格雷夫斯病遺傳易感性。在某種程度上，這可以通過每個種群獨特的遺傳多樣性和種群結構來證明。這些是此類研究中賊重要的局限性。總之，這是結論性的，ILs 可以通過異常的炎癥信號級聯(lián)反應使格雷夫斯病易感。
CTLA4
細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 (CTLA4)，也稱為 CD152，是一種參與免疫檢查點和免疫抑制反應的蛋白受體?？缒さ鞍?CD152 淬滅 T 細胞反應，因此有助于產生自身抗原耐受性。據(jù)報道，CTLA4中的幾種變體會增加患 GD、T1D、RA 和 SLE 易感性的風險；例如，rs231775 與較高的格雷夫斯病易感性風險相關。CTLA4多態(tài)性與格雷夫斯病和 AITD的獨特關系仍然值得商榷; 然而，已經提出可溶性形式的 CD152 的表達減少（例如受 rs231775 的影響）有助于 GD。
CTLA4對 CD4 + T 細胞相關記憶反應的調節(jié)也可能在自身免疫性疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用（圖 3A）。實際上，激活CTLA4中的雜合子突變會增加自身免疫率，而用抗 CTLA4 單克隆抗體治療會抑制 T 細胞活化并降低 AITD 的發(fā)生率。似乎CTLA4中的多態(tài)性/遺傳變異能影響基因表達。因此，低濃度的細胞內 CTLA4 可能與 CTLA4 的低細胞表面表達有關，因此與 T 細胞增殖的負控制減少有關，賊終導致 T 細胞高反應性和格雷夫斯病易感性。
PTPN22
PTPN22編碼人淋巴酪氨酸磷酸酶，并顯示與自身免疫性疾?。ò?GD、RA、SLE 和 T1D）顯著相關）。淋巴酪氨酸磷酸酶與 Csk 和 Fyn 激酶的相互作用作為 T 細胞受體信號傳導的負調節(jié)劑，例如模式識別受體 (PRR)、1 型 IFN 通路信號傳導和 IFn-γ 依賴性激活。
PTPN22中存在一些遺傳變異，表明與格雷夫斯病有很大關聯(lián)；例如，與 T1D、RA、SLE 和格雷夫斯病相關的 rs2476601 位于蛋白質的 C 端，可能會影響該結構域與銜接子 TRAF3 和 Csk 激酶的相互作用，并導致 PRR 信號傳導盡管 TCR 信號增強，但仍減少。PRR 的分類基于對來自兩個不同組的配體的識別：病原體相關分子模式和損傷相關分子模式。已經討論了這些群體在格雷夫斯病病因學中的貢獻. 盡管許多研究證實了 rs2476601 與格雷夫斯病的關聯(lián)，但一項研究表明，這種多態(tài)性與克什米爾人群中的格雷夫斯病無關。SNP 可能與波蘭東北部成年人群中較高的格雷夫斯病風險相關，并且偶爾會影響中國漢族人群中格雷夫斯病的發(fā)病（Li-qun等人， 2010 年）。自身免疫性PTPN22 rs2476601 風險等位基因 A 控制格雷夫斯病患者外周血中調節(jié)性 T 細胞的頻率降低. 該基因的其他遺傳變異也顯示出與格雷夫斯病的關聯(lián)，盡管沒有足夠的關于潛在分子機制的信息。
FCRL3
Fc 受體樣蛋白 3 (FCRL3) 蛋白涉及基于免疫受體酪氨酸的激活基序 (ITAM)，可作為免疫系統(tǒng)的激活劑。不同的研究證實了FCRL3啟動子 SNP 與 RA、AITD 和 SLE 的關聯(lián)，例如，FCRL3_3C、FCRL3_5C和FCRL3_6A中的三個多態(tài)性與多發(fā)性硬化癥 (MS) 相關，并且也顯著相關中國漢族人群格雷夫斯病風險較高. 此外，幾項薈萃分析表明，這些新變異對格雷夫斯病易感性的印象在亞洲和高加索人群中是不同的。
FCRL3啟動子區(qū)域-169 位的 A/G SNP與中國人群中格雷夫斯病的易感性密切相關。該等位基因與陽性 TSHR 自身抗體密切相關，進而導致甲狀腺疾病。似乎遺傳變異可以通過改變基因表達來發(fā)揮作用；例如，Stefanic? 等人。證實來自終末期、長期和/或更具侵襲性的自身免疫性甲狀腺疾病的外周血 T 細胞中FCRL3的 mRNA 水平升高與疾病嚴重程度相關. 這項研究承認，共抑制受體，例如 FCRL3 和 T 細胞免疫球蛋白和 ITIM 結構域，在 AITD 中起著重要作用，盡管它們的主要作用尚不確定。
免疫系統(tǒng)中的其他重要基因
幾種基因異常可能促進格雷夫斯病易感性。例如，已經認識到BACH2對于類別轉換重組和體細胞超突變至關重要，并且是 CD4 + T 細胞分化的重要調節(jié)因子，并通過保持耐受性和免疫力之間的平衡來阻礙炎癥性疾病。據(jù)報道， BACH2 rs9344996 與 GD存在顯著關聯(lián)，這可以通過它在不同人群中與 BACH2 rs2474619 的關聯(lián)來闡明。BACH2中的遺傳變異與不同的自身免疫性疾病相關，例如哮喘、乳糜瀉、白斑、MS 和 T1D。研究還表明，rs3757247 會增加人類患自身免疫性艾迪生病的風險。盡管有這些研究，但 BACH2 多態(tài)性增加 AITD 風險的確切分子機制需要進一步研究。
具有 >500,000 個 SNP 的全基因組關聯(lián)研究 (GWAS) 檢測到位于 6q27 位點的新易感區(qū)域（核糖核酸酶 T2 (RNASET2) - FGFR1致癌基因伙伴FGFR1OP - CCR6）以及位于 4p14 ( GDCG4p14 ) 的基因間區(qū)域。RNASET2 rs9355610 與中國漢族人群對格雷夫斯病的易感性相關，并在其他人群中顯示. 此外，rs9355610的G等位基因可能是GD患者肝損傷的保護因子，提示RNase T2對GD和肝損傷具有潛在的干預作用。這本身就可以為GD合并肝損害的診斷和靶向治療提供新的靶點。
Forkhead box P3 (FOXP3)，也稱為 Scurfin，參與免疫系統(tǒng)反應，可能在 AITD 的發(fā)病機制中起作用。FOXP3 是 T 細胞正常發(fā)育和 Treg 功能的主要調節(jié)因子。在中國漢族人群中，對啟動子區(qū)的-2383、-3279、-3499和內含子的IVS9+459這4個SNP進行了基因分型，結果表明這些多態(tài)性與GD易感性高度相關 . 李等。發(fā)現(xiàn)Foxp3中的 rs3761548 和 rs3761549 多態(tài)性與亞洲人格雷夫斯病的高風險相關，這可能是因為調節(jié)性 T 細胞的功能受到抑制和自身免疫反應延長。
PRICKLE1蛋白可以負向調節(jié) Wnt/β-catenin 信號通路。Wnt 信號對于樹突狀細胞適當調節(jié)免疫力和耐受性至關重要。PRICKLE1 rs4768412 與 GD之間的關聯(lián)使用免疫芯片研究（Consortium等人， 2012 年）進行了報道，該研究導致了這樣一種觀點，即 rs4768412 在小兒發(fā)病格雷夫斯病患者中的發(fā)生率通常高于成人發(fā)病格雷夫斯病患者，這可能與年齡有關GD 發(fā)作。
在格雷夫斯病患者中也發(fā)現(xiàn)了對 B 細胞存活、激活和分化至關重要的 B 淋巴細胞激活因子 (BAFF) 濃度升高。事實上，BAFF基因內的各種遺傳變異可以改變格雷夫斯病患者的BAFF表達，一項研究證實，浸潤淋巴細胞中BAFF及其特定受體 (BAFF-R) 的表達升高在格雷夫斯病衍生的甲狀腺組織中。同樣，據(jù)報道英國格雷夫斯病患者中 rs9514828 和 rs4000607 的關聯(lián)可以改變基因表達. 作為一種潛在的分子機制，Wang等人。顯示 B 淋巴細胞上 BAFF 受體的傾斜表達譜可能介導格雷夫斯病中的自身免疫，表明恢復正常表達譜可能是格雷夫斯病治療的新策略。換句話說，阻斷 BAFF 與其受體的相互作用會對 B 細胞增殖產生負面影響，從而間接降低 B 細胞存活率并減少格雷夫斯病中自身抗體的產生。
賊后，編碼子宮珠蛋白相關蛋白 1的SCGB3A2基因在炎癥和免疫反應中起著重要作用。SCGB3A2 −112G>A 啟動子多態(tài)性已被報道與中國人群中的格雷夫斯病相關。這種多態(tài)性在高加索人群中進行了研究，提出這種多態(tài)性可以作為一個潛在的標志物被注意到，該標志物將易感性與過敏/哮喘和格雷夫斯病聯(lián)系起來。GD 中SCGB3A2的主要功能仍然難以捉摸。導致格雷夫斯病的賊重要的遺傳因素總結在表 2。
表 2：與 AITD 和格雷夫斯病相關的賊相關基因的總結
| 團體 | 基因 | 鉻 地點 | 蛋白質功能 | 相關疾病 | 使用的方法 | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 甲狀腺激素合成 | TSHR | 14q31.1 | 將 TSH 受體編碼為格雷夫斯病的主要自身抗原靶點（Brand等人， 2009 年） | GD | GWAS 和病例對照研究 | （Dechairo等人， 2005 年） |
| TPO | 2p25.3 | 在甲狀腺功能中發(fā)揮核心作用 | AITD，GD | GWAS、SNP 篩選和傳統(tǒng)病例對照研究 | （Begum等人， 2019 年） | |
| 甲狀腺球蛋白 | 8q24.22 | 在甲狀腺中生動地發(fā)揮作用 | AITD，GD | GWAS、SNP 篩選和傳統(tǒng)病例對照研究 | （Sakai等人， 2001 年） | |
| TRIB2 | 2p25.1 | TG 增加犬TRIB2的表達，這在刺激 TSH 釋放方面也起著關鍵作用（Wilkin等人， 1997 年） | AITD | GWAS 和免疫芯片 | （Pujol-Borrell等人， 2015 年） | |
| FOXE1 | 9q22.33 | 參與甲狀腺形態(tài)發(fā)生并與甲狀腺球蛋白 (Tg) 和甲狀腺過氧化物酶啟動子中的反應元件結合（Castanet 和 Polak 2010） | AITD、TC等 | GWAS 和免疫芯片 | （坎貝爾等人， 2016 年） | |
| T 細胞反應調節(jié) | HLAⅠ類 | 6p21 | 將內源性抗原呈遞給 CD8 + T 細胞（Simmonds等人， 2005 年） | AITD、PS、RA、SLE、AS等 | GWAS 和病例對照研究 | （Pujol-Borrell等人， 2015 年） |
| HLA II類 | 6p21 | 呈遞外源性抗原以供 CD4 + T 輔助細胞識別 (Simmonds et al. 2005) | AITD、T1D、CD、SLE、MS 等 | SNP 篩查和傳統(tǒng)病例對照研究 | （Zamani等人， 2000 年） | |
| CTLA4 | 2q33.2 | 抑制 T 細胞信號（Ueda等人， 2003 年） | AITD、T1D、CD、SLE 等 | SNP 篩查和傳統(tǒng)病例對照研究 | (Zhao et al. 2010) | |
| PTPN22 | 1p13 | 與 T 細胞受體信號傳導所必需的分子相互作用并參與 T 細胞信號轉導（Smyth等人， 2004 年） | AITD、T1D、RA、SLE 等 | SNP 篩查和傳統(tǒng)病例對照研究 | （Skórka等人， 2005 年） | |
| FCRL3 | 1q23.1 | 在調節(jié) B 細胞信號傳導方面具有積極和消極的作用（Kochi等人， 2005 年） | AITD、RA、MS、SLE等 | GWAS 和病例對照研究 | （西蒙茲等人， 2006 年） | |
| 免疫系統(tǒng)反應 | IL2RA | 10p15.1 | 編碼下調 T 細胞活性的 CD25（Lowe等人， 2007 年） | GD、MS、RA | SNP 篩查和傳統(tǒng)病例對照研究 | （Chistiakov等人， 2011 年） |
| BAFF | 13q33.3 | 作為一種細胞因子，在 B 細胞譜系細胞中表達并作為有效的 B 細胞激活劑發(fā)揮作用 | AITD，GD | GWAS、SNP 篩選和傳統(tǒng)病例對照研究 | （Lane等人， 2019 年） | |
| HCP5 | 6p21.33 | 它屬于非編碼RNA類 | AITD、GD、SLE、TC、獲得性免疫缺陷綜合癥 | GWAS 和 SNP 分析 | （庫斯等人， 2015 年） | |
| SCGB3A2 | 5q32 | 是甲狀腺轉錄因子的下游靶標 | 哮喘、AITD、GD | GWAS | (Xue et al. 2014) | |
| CD40 | 20q13.12 | 激活 B 細胞和 APC | AITD，GD | 薈萃分析和 GWAS | (Wang et al. 2019) | |
| GDCG4p14 | 4p14 | 在 CD4+ T 輔助細胞和 CD8+ T 細胞中表達（Antonelli等人， 2015 年） | AITD | GWAS 和免疫芯片 | （Antonelli等人， 2015 年） | |
| RAC2 | 22q12.3 | RAC2（Ras 相關 C3 肉毒桿菌毒素底物 2）是一種信號 G 蛋白，可誘導外周免疫耐受 | AITD | GWAS & 免疫芯片 | (Zhang et al. 2017) | |
| SLAMF6 | 1q23.2 | 是 T 細胞刺激中的共刺激分子；它還可以介導來自 X 連鎖淋巴組織增生患者的 NK 細胞中的抑制信號 | AITD | GWAS & 免疫芯片 | (Zhao et al. 2013) | |
| BACH2 | 6q15 | 參與 NF-?B 信號并控制 B 細胞發(fā)育和抗體產生 (Simmonds 2011) | AITD、T1D、CRD、CD、MS 等 | GWAS 和免疫芯片 | (Liu et al. 2014) | |
| ITGAM | 16p11.2 | 在整合素對 NK 細胞細胞毒性的免疫反應中發(fā)揮作用（Hom等人， 2008 年） | AITD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡 | GWAS & 免疫芯片 | （Pujol-Borrell等人， 2015 年） | |
| RNASET2-FGFR10P-CCR6 | 6q27 | 在 CD4 + T 輔助細胞和 CD8 + T 細胞中表達 | AITD | GWAS 和免疫芯片 | 評論于（Oryoji等人， 2015 年） | |
| FOXP3 | Xp11.23 | 有助于免疫系統(tǒng)反應 | GD、AITD | GWAS | (Zheng et al. 2015) | |
| MMEL1 | 1p36.32 | 涉及痛覺、磷酸鹽代謝、穩(wěn)態(tài)和免疫反應（Danoy等人， 2011 年） | AITD、RA、MS等 | GWAS & 免疫芯片 | （Cooper等人， 2012 年） | |
| AITD 中功能未知的基因 | LPP | 3q27.3/3q28 | LPP（LIM Domain Containing Preferred Translocation Partner in Lipoma）是一種蛋白質編碼基因。與 LPP 相關的疾病包括脂肪瘤和白血病、急性髓性白血?。⊿choenmakers等人， 1995 年） | AITD、CD | GWAS & 免疫芯片 | （Pujol-Borrell等人， 2015 年） |
| Gene desert | 11q21 | 該關聯(lián)是在基因沙漠中報道的，賊近對該區(qū)域的潛在功能知之甚少 | AITD | GWAS & 免疫芯片 | （Pujol-Borrell等人， 2015 年） | |
| PRICKLE1 | 12q12 | 在大腦中表達并與癲癇-共濟失調綜合征相關（Pujol-Borrell等人， 2015 年） | AITD | GWAS & 免疫芯片 | （漢密爾頓等人， 2001 年） | |
| GPR174-ITM2A | Xq21.1 |
GPR174 與自身免疫性艾迪生病有關（Napier等人， 2015 年）。 ITM2A 在甲狀腺細胞選擇和 T 細胞激活過程中被誘導，并在成骨和軟骨形成分化中發(fā)揮作用（Tuckermann等人， 2000 年） |
AITD | GWAS & 免疫芯片 | (Zhao et al. 2013) |
表觀遺傳因素如何導致 GD
表觀遺傳調節(jié)被認為會影響對 AITD 的易感性。壓力、碘飲食、感染和吸煙等環(huán)境因素可以調節(jié)和改變 DNA 甲基化和組蛋白修飾。這些變化以及由非編碼 RNA 觸發(fā)的基因沉默是促進 T 細胞分化和活動的主要表觀遺傳機制。事實上，表觀遺傳機制調節(jié)染色質結構并將基因從“開啟”切換為“關閉”，這是可逆的和暫時的。佳學基因總結了格雷夫斯病中確定的重要表觀遺傳機制。
DNA甲基化
DNA 甲基化是一個過程，其中甲基被添加到目標 DNA，由 DNA 甲基轉移酶 (DNMT) 介導。DNA 甲基化可以通過向 CpG 中的胞嘧啶添加甲基來沉默基因表達，這會募集甲基-CpG 結合域蛋白，而這些蛋白反過來又是其他調節(jié)劑改變染色質重塑和轉錄抑制的起始信號. 與許多自身免疫性疾病類似，GD 在女性中比在男性中更常見，這一過程可以通過女性的 X 染色體偏斜失活 (XCI) 來證明，即母系或父系 X 染色體的失活。各種重要的免疫相關基因位于 X 染色體上（如CD40L、FOXP3和toll 樣受體 7 )，可以在 XCI 過程中沉默。事實上，傾斜的 XCI 與臨床明顯的 AITD 相關，尤其是 GD，并且還表明 XCI 與 AITD 預后相關，而不是與其發(fā)展相關。
已經在可影響格雷夫斯病易感性的 DNA 甲基化基因中研究了不同的多態(tài)性。例如，據(jù)報道，DNMT1中的 rs2228612與 DNA 低甲基化和格雷夫斯病的頑固性有關。另一方面，亞甲基四氫葉酸還原酶（涉及維生素葉酸作為甲基化早期底物的化學反應的必要條件）中的 rs1801133 與女性格雷夫斯病風險降低相關。
GD 中的全基因組 DNA 甲基化研究顯示了新 CpG 位點的 DNA 甲基化譜，其中許多基因和通路與 IFN 信號、免疫反應、淋巴細胞活化和 HLA 位點相關。結果表明，GD 患者的 CD8 + T 細胞中有許多低甲基化的 CpG 位點。例如，在 AITD 中發(fā)現(xiàn)了調節(jié) T 細胞分化的NOTCH1基因的低甲基化。在 6p22.1 至 6p21.3 的 MHC 區(qū)域確定了一個優(yōu)選的差異甲基化簇，并在 HLA I 類基因座（HLA-A，HLA-B、HLA-E和TRIM39）。他們確定了 HLA II 類（HLA-DRB1、HLA-DMB、PSMB8和TAP1）和 III 類（TNFA和LTA）基因的甲基化標記的變化。大約 40% 的 CpG 發(fā)生低/高甲基化位于基因內區(qū)域，不到 30% 位于 5' 區(qū)域?；虮磉_分析分別在CD4 +和CD8 + T細胞中檢測到46個和980個差異表達基因；例如，在 CD4 +和 CD8 +中的CD3E基因處觀察到低甲基化T 細胞。此外，在具有不同甲基化譜的格雷夫斯病患者的 CD8 + T 細胞中檢測到幾個基因，包括BCL11B、CXCR4、HLA I 類、FYB、TNFRSF1B、IFNG基因。
組蛋白修飾
已假設各種組蛋白修飾可以打開或濃縮染色質結構，進而可以改變基因表達。這些改變包括組蛋白尾乙?；⒓谆?、磷酸化、泛素化和蘇木化。其中，乙?；图谆训玫胶芎玫难芯浚诟窭追蛩共≈醒芯亢苌?。據(jù)報道，在格雷夫斯病患者的外周血單核細胞中，整體組蛋白 H4 乙酰化（染色質分解所需）水平降低，組蛋白脫乙酰酶蛋白水平升高。
甲基化也可以發(fā)生在組蛋白水平。例如，據(jù)報道，組蛋白甲基化在格雷夫斯病患者的外周血單核細胞中存在異常。這一過程可歸因于表觀遺傳修飾基因的失調，提示異常的組蛋白甲基化修飾可能參與了格雷夫斯病的發(fā)病機制，例如CD3基因家族成員、TSHR先進內含子、CTLA4和B3GNT2的超甲基化。調節(jié)淋巴細胞活化）已被發(fā)現(xiàn)。另一方面，細胞間粘附分子1的低甲基化已被報道與格雷夫斯病有關。
研究還揭示了組蛋白 H3 (H3K4me3) 上的還原三甲基化賴氨酸 4 和組蛋白 (H3K27ac) 上賴氨酸 27 的乙?；瘶擞泤⑴c T 細胞活化的基因。迄今為止，已經鑒定出大量在 T 細胞信號傳導和激活中起作用的基因，例如CD247、CD3D、CD3E、CD3G、CD8A、LCK、ZAP70和CTLA4；這些基因的共同特征是在格雷夫斯病患者的CD4 +和 CD8 + T 細胞中，它們的啟動子區(qū)域都有低水平的 H3K4me3 標記（導致基因表達降低） 。CD3基因家族成員的表達減少也被發(fā)現(xiàn)。
非編碼RNA
越來越多的研究表明，包括 microRNA（miRNA 或 miR）和長鏈非編碼 RNA（lncRNA）在內的非編碼 RNA 在 AITD 中的表達受損。miRNA 是小的 (~22 nt)、單鏈和高度保守的分子，通過與 mRNA 分子內的互補序列堿基配對來調節(jié)基因表達。它們通常與目標 mRNA 的 3'-UTR 結合并影響其翻譯效率。至少 60% 的人類基因包含 miRNA 的靶位點。關于 GD，已經確定與對照組相比，GD 患者中 let-7b 和 miR-146a-5p 的差異表達與格雷夫斯病的發(fā)展相關。miR-146a-5p 與 TSHR-Abs 呈正相關，提示 let-7b 和 miR-146a-5p 可作為格雷夫斯病患者診斷和隨訪的生物標志物（圖 3B）。miRNA 可以預測格雷夫斯病患者臨床結果惡化的傾向。例如，miR-let7d-5p、miR-21-5p、miR-96-5p、miR-142-3p 和 miR-301a-3p 在 AITD 中顯著表達，尤其是在格雷夫斯病患者中，并且可以暗示為疾病嚴重程度更高的指標，包括活動性眼病、甲狀腺腫、更高的抗體滴度和/或更高的反復率。樹突狀細胞 (DC) 作為抗原呈遞細胞，可以激活幼稚 CD4 +T 細胞依次分化為各種 T 輔助子集，這些子集具有不同的細胞因子譜和特定的轉錄因子。這些免疫細胞的平衡對于維持免疫穩(wěn)態(tài)至關重要（圖 4A）。似乎失調的 miRNA 可以改變這種對甲狀腺疾病的穩(wěn)態(tài)（圖 4B）。在 AITD 中通?？梢詸z測到異常的 miRNA 表達；然而，很少有關于 miRNA 對格雷夫斯病貢獻的信息。在這篇綜述中，我們總結了一些在 AITD 中表現(xiàn)出異常表達的重要 miRNA，尤其是 GD（表 3）。
育取決于各種基因的刺激.jpg)
圖 4：(A) T 細胞的發(fā)育取決于各種基因的刺激/表達，例如ILs。樹突狀細胞 (DC) 激活的幼稚 CD4 + T 細胞可以分化成各種 T 細胞。在正常情況下，T 細胞的正常功能維持免疫耐受（免疫穩(wěn)態(tài)）。在此圖中，TfH，濾泡輔助性 T 細胞；Th, CD4 + T 輔助 (Th) 細胞；和 Treg，調節(jié)性 T 細胞。. (B) miRNA 的異常表達會導致免疫穩(wěn)態(tài)的破壞，進而在格雷夫斯病發(fā)育過程中導致對甲狀腺組織的免疫攻擊。例如，miR-146a-5p 可以抑制對樹突狀細胞成熟和發(fā)育至關重要的 IL-1R 相關激酶 1 (IRAK1) 和 TNF 受體相關因子 6 (TRAF6). 決定天然 Treg 發(fā)育和功能的 FOXP3 可被 miR-23a-3p 抑制。盡管細胞毒性 T 細胞在格雷夫斯病中不起作用，但它們在橋本氏病中發(fā)生故障。甲狀腺成纖維細胞通常與嚴重眼病有關，它們可以增加 IL-6 和 IL-8 的表達，這與其他趨化因子一起有助于募集其他免疫細胞。靶向 CLDN1 的 MiR-142-5p 導致 claudin-1 的表達減少，并且還增加了甲狀腺細胞單層的通透性。已經在格雷夫斯病患者中報道了 miR-142-5p 在甲狀腺細胞中的過度表達。
表3：與 AITD 密切相關的賊重要的 microRNA (miR)
| 非編碼 RNA | 異常表達（↑或↓） | 樣本類型 | 功能 | AITD | 參考 |
|---|---|---|---|---|---|
| miR-200、miR-34a、miR-143、miR-1238 | ND | GD患者和健康人的PBMC | NR | AITD，GD | （格林斯基 2008） |
| miR-154-5p、miR-376b 和 miR-431-5p | ↓ | GD患者和健康人的PBMC | NR | 廣東省 | (Liu et al. 2012) |
| 和平號空間站-200a1 | ↑ | HT和GD患者的甲狀腺組織 | NR | GD, HT | （Bernecker等人， 2012 年） |
| miR-146a1 | ↓ | GD患者的甲狀腺組織 | NR | 廣東省 | （Bernecker等人， 2012 年） |
| miR-155 | ↑ | PBMC、成纖維細胞 | 增加的 miR-155 會促進眼部炎癥。 | 廣東省，去 | （李等人， 2014 年） |
| miR-146a | ↓ | PBMC、成纖維細胞 | 減少的 miR-146a 可能會促進 GO 患者的眼部炎癥和增殖。 | 廣東省，去 | （李等人， 2014 年） |
| miR-200a_1、miR-200a2-5p、miR-155 | ↓ | CD4+ T細胞 | miR-155可以調節(jié)先天性和適應性免疫細胞的分化和功能，也可以下調GD患者PBMC中的SMAD4 。 | GD, HT | （Bernecker等人， 2014 年） |
| miR-125a | ↓ | 外周血單核細胞 | miR-125a 作為白細胞介素 (IL)-6 和轉化生長因子 (TGF)-β 的負調節(jié)劑。 | 高清、AITD、GD | (Inoue et al. 2014, Peng et al. 2015) |
| miR-22, miR-183 | ↑ | GD患者的甲狀腺組織標本 | miR-22 靶向雌激素受體 α mRNA，從而抑制雌激素信號，而雌激素信號是 T 細胞分化所必需的。miR-183 是 TGF-β1 介導的免疫抑制的關鍵因素。 | 廣東省 | （秦等人， 2015） |
| miR-101、miR-197、miR-660 | ↓ | GD患者的甲狀腺組織標本 | miR-101 靶向 JAK/STAT 和核因子-kappa B (NF-κB) 通路抑制劑，因此可以改變 TNF 的產生。miR-197 靶向在格雷夫斯病中上調的 CILP 和 IL6R。未檢測到 miR-660 在格雷夫斯病發(fā)病機制中的決定性作用。 | 廣東省 | （秦等人， 2015） |
| 和平號空間站346 | ↑ | 循環(huán) CD4 + T 細胞和血漿 | miR-346 抑制Bcl-6表達并調節(jié) CD4 + T 細胞的活化。 | 廣東省 | (Chen et al. 2015) |
| miR-224-5p | ↓ | GD和GO患者的血清 | miR-224-5p 的過表達可以通過在 GO 細胞模型中靶向 GSK-3beta 來恢復糖皮質激素敏感性 | 廣東省，去 | (Shen et al. 2015) |
| miR-23b-5p, miR-92a-39 | ↑ | GD患者緩解前后的PBMC | miR-23b 調節(jié)格雷夫斯病中的 NF-κB 信號通路，而 miR-92a 誘導 IL-6+ IL-10+ 自然殺傷細胞，抑制細胞毒性 CD8 + T 細胞。 | 廣東省 | （Hiratsuka等人， 2016 年） |
| let-7g-3p 和 miR-339-5p | ↓ | GD患者緩解前后的PBMC | 它們可以上調格雷夫斯病患者細胞因子的產生。 | 廣東省 | （Hiratsuka等人， 2016 年） |
| let-7e | ↑ | 外周血單核細胞 | let-7e 調節(jié) HD 患者的細胞內 IL-10 表達。 | 高清、粵語 | （Kagawa等人， 2016 年） |
| miR-4443、miR-10a、miR-125b | ↓ | 來自未經治療的格雷夫斯病(UGD) 患者的 CD4+ T 細胞 | miR-4443通過靶向格雷夫斯病中的 TNFR 相關因子 4導致 CD4 + T 細胞功能障礙。在格雷夫斯病中未檢測到 miR-10a 和 -125b 的分子功能。 | 廣東省 | (Qi et al. 2017) |
| miR-1a | ↓ | GD患者血清 | NR | 廣東省 | (Wang et al. 2017 b ) |
| miR-16-1-3p、miR-122-5p、miR-221-3p、miR-762 | ↑ | 血漿 | NR | 廣東省 | (Yao et al. 2019 b ) |
| miR-23a-3p | ↓ | 外周血單核細胞 | NR | 廣東省 | (Zhang et al. 2019) |
| miR-21-5p | ↑ | 血漿 | miR-21-5p 調節(jié)格雷夫斯病患者的淋巴細胞分化和活化。 | 廣東省，去 | （Al-Heety等人， 2020 年） |
據(jù)報道，異常的 lncRNA 表達或功能也有助于格雷夫斯病的發(fā)展；lncRNA 是長度超過 200 個核苷酸的非編碼 RNA。例如，HCP5編碼一個 lncRNA，就序列而言，該基因與人類內源性逆轉錄病毒 HERV-L 和 HERV-16 相關。有趣的是，該基因位于 MHC I 類區(qū)域內。編碼的 lncRNA 參與適應性和先天性免疫反應，并與某些自身免疫性疾病的誘發(fā)有關。該基因的多個變異與藥物相關的 Stevens-Johnson 綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、川崎病和銀屑病有關。關于 AITD，HCP5據(jù)報道，rs3094228 多態(tài)性與波蘭-高加索人群中的 TPO 抗體水平和格雷夫斯病易感性有關。HCP5風險等位基因的數(shù)量與格雷夫斯病發(fā)病年齡呈負相關。這表明HCP5是格雷夫斯病風險位點之一。LncRNA Heg，作為格雷夫斯病相關的 lncRNA，由 Christensen等人證明。并被發(fā)現(xiàn)與格雷夫斯病患者單核細胞中 mRNA 和 CD14 TRAb 的程度有關。一些 lncRNA 僅限于 AITD，它們在格雷夫斯病中的作用仍不清楚。例如，SAS-ZFAT，ZFAT 的反義轉錄本基因，據(jù)報道會增加對 AITD 的易感性。lncRNAs 調節(jié)網(wǎng)絡如何影響格雷夫斯病機制仍然難以捉摸，我們認為這是討論和進一步研究的重要點。
外泌體
細胞外囊泡 (EV) 可以在 50–200 nm 的范圍內。EV 由所有細胞分泌，并在包括信號、通信和防御在內的各種生理功能中發(fā)揮作用。已經表明，外泌體及其相關分子，如蛋白質和 miRNA，與大多數(shù)人類惡性腫瘤的發(fā)病機制密切相關。賊近還顯示外泌體在格雷夫斯病的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。例如，Hiratsuka等人。表明，與緩解期或健康對照的格雷夫斯病患者相比，難治性格雷夫斯病患者的外泌體刺激了 IL-1β 和 TNF-α 的 mRNA 表達。因此，頑固性格雷夫斯病患者的血清外泌體似乎可以激活免疫細胞，進而在格雷夫斯病發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用 。還討論了甲狀腺細胞來源的外泌體靶向樹突狀細胞（含 TPO、熱休克蛋白 60、MHC-II 和活化的樹突狀細胞）可強烈刺激 CD4 + T 淋巴細胞反應并在發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用AITD. 這項研究增加了建立治療 AITD 的適當治療方法的機會，因此，未來的研究應該在更現(xiàn)實的環(huán)境中進行，以支持這一需求。
結論和未來展望
自從遺傳學被確定為 AITD 易感性的促成因素以來，全球一直致力于闡明導致格雷夫斯病風險的易感基因座。盡管目前有許多相關基因，但通過先進技術和針對廣泛的新基因、變體和各種促成因素的普遍努力，將有助于弄清疾病的發(fā)病機制。基因表達的同步全基因組分析、GWAS 和使用下一代測序技術允許繪制強調定量表達水平個體差異的遺傳貢獻者圖譜。除了遺傳因素外，表觀遺傳修飾對格雷夫斯病發(fā)病機制的貢獻應該比以前更多地解決，因為這方面的數(shù)據(jù)缺乏。現(xiàn)在的關鍵問題是具體說明這些新發(fā)現(xiàn)的變異和表觀遺傳修飾如何影響格雷夫斯病發(fā)病機制。這些基因的功能分析將提供更多機會，將這些遺傳發(fā)現(xiàn)轉化為對格雷夫斯病發(fā)病機制的更好理解，并將其應用于設計新的潛在治療方案。
在格雷夫斯病基因檢測Graves disease中，我們觀察到有多種可能的基因和表觀遺傳修飾與格雷夫斯病發(fā)展和/或易感性相關。這些觀察提出了非?；镜膯栴}，即這些基因、編碼的蛋白質或 RNA 如何在有助于格雷夫斯病啟動或發(fā)展的信號通路的曲折網(wǎng)絡中發(fā)揮作用。我們還意識到格雷夫斯病病因學的某些要點仍有待發(fā)現(xiàn)；例如，表觀遺傳調節(jié)與遺傳和環(huán)境干預相結合如何在格雷夫斯病中發(fā)揮作用。關于為什么不同種群的易感位點之間存在巨大差異，人們知之甚少；是否有環(huán)境因素（例如特定的飲食習慣）調節(jié)對格雷夫斯病的易感性？大多數(shù)對格雷夫斯病的應用研究都是通過使用小群體進行的，這反過來又是 此類研究的缺點；然而，我們相信未來的研究將揭示 GD，這反過來提供了關于“GD 病因學”的不同生物學方面的寶貴信息，并將為有效利用它們鋪平道路。
