【佳學(xué)基因檢測(cè)】眼科遺傳病之眼裂閉鎖基因解碼、基因檢測(cè)突破性研究

眼科遺傳病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

眼裂閉鎖是一種眼科遺傳病。基因檢測(cè)常常不能發(fā)現(xiàn)新的基因突變，只能用來(lái)檢驗(yàn)、驗(yàn)證患者是否具有國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)中已收錄的突變。盡管這減少了醫(yī)生的診斷和治療風(fēng)險(xiǎn)，卻不能開(kāi)展原創(chuàng)性研究。基因解碼在獲得全部基因序列的基礎(chǔ)上進(jìn)行基因解碼，可以發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病發(fā)生的個(gè)性化、獨(dú)特的原因，支持臨床醫(yī)生發(fā)表高水平的科研文章。
 

眼科遺傳病之眼裂閉鎖簡(jiǎn)介

原發(fā)性嬰兒期發(fā)生性青光眼中，由小梁網(wǎng)畸形引起的眼壓升高導(dǎo)致視神經(jīng)、角膜和鞏膜的不可逆損傷。原發(fā)性嬰兒期青光眼通常需要多次眼科手術(shù)，但眼壓難以控制。CYP1B1基因常染色體隱性突變是原發(fā)性嬰兒發(fā)生性青光眼賊常見(jiàn)的遺傳原因。CYP1B1基因敲除小鼠表現(xiàn)為Surm氏管、小梁網(wǎng)、角膜和虹膜的角異常，但這些缺陷并不能導(dǎo)致眼壓升高。

CYP1B1在胚胎發(fā)育過(guò)程中的作用。

CYP1B1基因編碼細(xì)胞色素P450酶，其通過(guò)將視黃醇（維生素A）轉(zhuǎn)化成視網(wǎng)膜醛并隨后在醛醛脫氫酶的途徑中將視網(wǎng)膜醛轉(zhuǎn)化為RA5而調(diào)節(jié)體外合成必需形態(tài)維甲酸（RA）。5類似于其他RA合成酶（例如，RALDH2[ALDH1A2]和RALDH3[ALDH1A3]）、CYP1B1在發(fā)育中的背側(cè)和腹側(cè)視網(wǎng)膜中表達(dá)。相反，RA降解酶，包括CYP26A1、CYP26B1和CYP26C1定位于頭顱和尾部視網(wǎng)膜。一起，這些酶在眼睛的背側(cè)和腹側(cè)軸中心的眼周間充質(zhì)中產(chǎn)生RA梯度。
基因解碼表明：視網(wǎng)膜發(fā)育所產(chǎn)生的RA調(diào)節(jié)眼睛和顱面區(qū)域中神經(jīng)嵴衍生的結(jié)構(gòu)的形成。神經(jīng)嵴是一種短暫的干細(xì)胞群，對(duì)前段的許多結(jié)構(gòu)有貢獻(xiàn)，包括角膜基質(zhì)和內(nèi)皮細(xì)胞，鞏膜、虹膜基質(zhì)、睫狀體基質(zhì)和小梁網(wǎng)。眼部神經(jīng)嵴遷移、增殖、存活和分化的遺傳或毒性破壞是導(dǎo)致許多先天性眼病的原因，包括原發(fā)性嬰兒期青光眼、Axenfeld Rieger綜合征（OMIM 180500），和彼得斯異常（OMIM 604229），因此，研究神經(jīng)嵴發(fā)育的分子調(diào)控對(duì)于理解先天性眼病的基礎(chǔ)具有重要意義。
 

基因解碼研究表明：CYP1B1在背側(cè)和腹側(cè)視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮中表達(dá)，特別是在眼裂中，并保持裂孔通暢，從而降低表達(dá)導(dǎo)致過(guò)早閉合，而過(guò)表達(dá)導(dǎo)致缺損。雖然CYP1B1調(diào)節(jié)了局部RA水平，但對(duì)裂隙閉合與RA無(wú)關(guān)。CYP1B1調(diào)節(jié)VSX2、PAX6和Shh基因的表達(dá)，這些基因在臨床上與乳腺瘤相關(guān)。重要的是，人類和斑馬魚CYP1B1之間的進(jìn)化和功能保護(hù)。這些研究更好地確定了CYP1B1在眼睛發(fā)育中的作用，重要的是，提供了原發(fā)性嬰兒期青光眼的發(fā)病機(jī)制。
 

在原發(fā)性嬰兒期青光眼中，CYP1B1基因的突變導(dǎo)致視神經(jīng)、角膜和鞏膜損傷引起的眼壓升高和視力下降。

與原發(fā)性嬰兒發(fā)病相關(guān)的CYP1B1基因突變
佳學(xué)基因在青光眼患者中檢測(cè)到CYP1B1基因突變，突變主要集中的外顯子編碼區(qū)，尤其是該基因的第二和第三外顯子。基因解碼揭示：CYP1B1蛋白包括N-末端膜結(jié)合結(jié)構(gòu)域、短的“鉸鏈”區(qū)和大的C-末端胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。致病基因突變經(jīng)常影響胞漿部分中高度保守的區(qū)域，包括血紅素結(jié)合區(qū)、底物結(jié)合區(qū)和底物進(jìn)入通道。例如，G.44 90G> A（E229 K）突變是賊常見(jiàn)原發(fā)性嬰兒發(fā)病的青光眼致病基因位點(diǎn)中的一個(gè)，它破壞了底物結(jié)合域中的螺旋之間的離子相互作用，導(dǎo)致蛋白質(zhì)活性降低。人CYP1B1基因突變會(huì)導(dǎo)致相似的表型：色素瘤性缺損和異常頜骨和PA形成。

CYP1B1與裂縫閉合。

正在發(fā)育中的眼睛中，CYP1B1的表達(dá)主要存在于視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮內(nèi)，并直接圍繞眼裂。雖然下眼裂的區(qū)域明顯，但在在上裂的閉合卻不太清楚。CYPB1的表達(dá)與眼裂的通暢性相關(guān)。眼裂閉合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，需要前腦適當(dāng)?shù)囊暸萃夥?，視神?jīng)杯沿背側(cè)-腹側(cè)和近端遠(yuǎn)端軸，基底膜包裹前緣和后緣，以及組織融合所需要的空間發(fā)育定位。人眼發(fā)育過(guò)程中，神經(jīng)嵴細(xì)胞在三個(gè)單獨(dú)的發(fā)育階段移動(dòng)，先進(jìn)波產(chǎn)生角膜的成分，第二波產(chǎn)生虹膜，第三波形成小梁網(wǎng)和角結(jié)構(gòu)。當(dāng)神經(jīng)嵴細(xì)胞定位于角膜和虹膜進(jìn)入前段時(shí)，眼裂的早期閉合可防止特別是注定要為小梁網(wǎng)遷移的神經(jīng)嵴進(jìn)入前段。CYP1B1對(duì)眼裂通暢的調(diào)節(jié)可以解釋對(duì)眼部前部神經(jīng)嵴的作用機(jī)制。有趣的是，CYP1B1的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致大的缺損。由于CYP1B1基因突變沒(méi)有在下唇缺損的病例發(fā)現(xiàn)過(guò)，基因檢測(cè)以及基于數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)不包括對(duì)CYP1B1的分析。