【佳學(xué)基因檢測】三陰性乳腺癌如何通過基因檢測增加對靶向藥物氟維司群的敏感性

乳腺癌靶向藥物治療基因檢測：

對心理壓力的反應(yīng)可能因壓力源的類型和持續(xù)時間而異。急性壓力可以促進(jìn)“戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)”并幫助生存，而慢性長期壓力以及皮質(zhì)醇等壓力荷爾蒙的持續(xù)釋放已被證明對健康有害。乳腺癌靶向藥物基因檢測現(xiàn)在開始了解這種應(yīng)激激素反應(yīng)如何影響重要過程，例如乳腺癌中的 DNA 修復(fù)和細(xì)胞增殖過程。然而，尚不清楚應(yīng)激激素在乳腺癌中引起的表觀遺傳變化。知道這一變化可以改變基因檢測，從而提高治療效果。表觀遺傳機(jī)制包括染色質(zhì)內(nèi) DNA 和組蛋白的修飾，這些修飾可能參與控制癌細(xì)胞響應(yīng)內(nèi)源性應(yīng)激激素變化的轉(zhuǎn)錄過程。內(nèi)源性急性或長期暴露于糖皮質(zhì)激素應(yīng)激激素和外源性糖皮質(zhì)激素對不同病因的乳腺癌組織甲基化模式的影響需基因解碼進(jìn)一步揭示。開發(fā)了體外和體內(nèi)模型來研究表觀遺傳修飾及其對乳腺癌進(jìn)展和病因?qū)W的貢獻(xiàn)。一組三陰性乳腺癌細(xì)胞系用糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇處理，導(dǎo)致表觀遺傳改變，其特征是腫瘤抑制基因啟動子區(qū)域甲基化缺失，包括 ESR1，以及用作替代物的 LINE-1 重復(fù)元件甲基化缺失全局甲基化標(biāo)記。這在 MDA-MB-231 異種移植物中得到了體內(nèi)驗證；該模型驗證了 ESR1 啟動子甲基化的喪失，以及隨后在受到束縛應(yīng)激的小鼠原發(fā)性腫瘤中 ESR1 表達(dá)的增加。乳腺癌的正確治療基因檢測的研究強(qiáng)調(diào)，乳腺癌中的 DNA 甲基化景觀可以響應(yīng)壓力和糖皮質(zhì)激素治療而改變。

基因檢測對乳腺癌患者的正確分類及其對靶向藥物治療的指導(dǎo)作用

乳腺癌根據(jù)三種主要生物標(biāo)志物進(jìn)行分子分類：雌激素受體 (ER)、孕激素受體 (PR) 和人表皮生長因子受體 2 (HER2)。大約 75% 的乳腺腫瘤是 ER 陽性，稱為 Luminal A 和 Luminal B 乳腺癌。缺乏 ER、PR 和 HER2 的乳腺癌被稱為三陰性乳腺癌 (TNBC)，它們占乳腺癌腫瘤的 15% 至 20%。這種分子特征對診斷至關(guān)重要，因為它決定了患者接受的治療類型，并在預(yù)測臨床結(jié)果中發(fā)揮作用。表達(dá) ER 的腫瘤患者是內(nèi)分泌治療的候選者，而缺乏 ER 表達(dá)的腫瘤患者對內(nèi)分泌治療無反應(yīng)，因為這些療法是分子靶向療法，通過調(diào)節(jié)或拮抗 ER 發(fā)揮作用，從而抑制腫瘤的生長。

包括 ER、PR、糖皮質(zhì)激素受體 (GR) 和雄激素受體 (AR) 在內(nèi)的類固醇受體已被證明在乳腺癌進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。盡管 ER 和 PR 在乳腺癌中的作用相對確定，但這些核受體的協(xié)調(diào)功能相互作用現(xiàn)在正在得到承認(rèn)。越來越多的證據(jù)表明 GR 在與乳腺癌進(jìn)展中的核受體相互作用中的作用。例如，PR、AR 和 GR 的激活導(dǎo)致 ER+ 乳腺癌中 ER 介導(dǎo)的基因表達(dá)發(fā)生改變。

雌激素是正常和惡性乳腺組織發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。 GR 和 ER 之間的串?dāng)_也已得到承認(rèn)；已經(jīng)表明，地塞米松 (DEX) 對 GR 的激活在雌激素的代謝失活中起著至關(guān)重要的作用。這對乳腺癌治療的發(fā)展具有重要意義。

缺乏 ERα 表達(dá)的乳腺癌腫瘤對激素治療無反應(yīng)，例如雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素受體下調(diào)劑。這種表達(dá)缺失可歸因于遺傳和表觀遺傳原因。然而，來自文獻(xiàn)的令人信服的證據(jù)表明，表觀遺傳變化是 ER 沉默背后的主要原因。 ER 陰性乳腺癌細(xì)胞系中 ERα 的缺失與 ESR1 mRNA 表達(dá)的下調(diào)有關(guān)，這可能是 ESR1 啟動子區(qū)域和外顯子 1 上 CpG 島甲基化的結(jié)果。甲基化過程主要受 DNMT 酶家族控制以及維持甲基轉(zhuǎn)移酶 DNMT1 在去甲基化中發(fā)揮作用這一事實，指導(dǎo)研究調(diào)查 DNMT1 在 ER 沉默中的作用。此外，與 ER 陽性細(xì)胞系相比，發(fā)現(xiàn) DNMT1 mRNA 和蛋白質(zhì)水平在 ER 陰性細(xì)胞系中升高。乳腺癌中 ERα 的抑制轉(zhuǎn)錄機(jī)制由 DNMT 單獨協(xié)調(diào)，或由 DNMT 和 HDAC 以及輔抑制復(fù)合物元件的組合協(xié)調(diào)。

表明 ER 在表觀遺傳學(xué)上被沉默的數(shù)據(jù)導(dǎo)致了對重新表達(dá) ER 并恢復(fù)其功能和激素敏感性的可能性的研究，從而為 ER 陰性乳腺癌提供治療靶點。已使用不同的方法來促進(jìn) ER 的重新表達(dá)；例如 DNMT 抑制劑、HDAC 抑制劑以及兩者的組合。一項研究表明，用去甲基化劑和 DNMT1 抑制劑 5-aza-2'脫氧胞苷 (5-aza-dC) 處理 ER 陰性乳腺癌細(xì)胞會導(dǎo)致 ER mRNA 和功能性 ER 蛋白的重新表達(dá)，通過特異性抑制 DNMT1 的表達(dá)。此外，(5-aza-dC) 和 HDAC 特異性抑制劑曲古抑菌素 A (TSA) 的組合增強(qiáng)了三陰性乳腺癌細(xì)胞中 ER 再表達(dá)的作用。另一項研究表明，TSA 在失去 ERα 表達(dá)的細(xì)胞系中重新表達(dá) ER-α。

盡管已經(jīng)總結(jié)了幾項研究來說明糖皮質(zhì)激素 (GC) 在不同模型中對 DNA 甲基化的影響，但人們對皮質(zhì)醇對乳腺癌表觀遺傳修飾的影響知之甚少。在此，乳腺癌靶向藥物基因檢測研究了皮質(zhì)醇對乳腺癌細(xì)胞和動物模型中 DNA 甲基化的影響。乳腺癌靶向治療基因檢測還研究了一組三陰性乳腺癌細(xì)胞系中 ESR1 的甲基化狀態(tài)，以及長期暴露于皮質(zhì)醇時 ESR1 的 mRNA 表達(dá)。進(jìn)行了進(jìn)一步的研究以測試下丘腦垂體腎上腺 (HPA) 軸響應(yīng)心理約束壓力的激活是否會對 ER 的甲基化和表達(dá)狀態(tài)產(chǎn)生類似的影響。使用三陰性乳腺癌MDA-MB-231 異種移植模型，婦科腫瘤的正確治療基因檢測發(fā)現(xiàn) ESR1 的表達(dá)在應(yīng)激小鼠的腫瘤中顯著增加。乳腺癌的個性化治療分子診斷基因檢測證明了 DNMT1 在三陰性乳腺癌中響應(yīng)皮質(zhì)醇治療而減少，但在體內(nèi)沒有，并且發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵基因的甲基化狀態(tài)發(fā)生變化，包括 ESR1 啟動子區(qū)域的甲基化缺失。