法布雷?。‵abry disease，OMIM# 301500）又稱“Anderson-Fabry disease”，由英國Anderson和德國Fabry分別于1898年新穎報道，因此得名^［1］。作為一種罕見的X連鎖遺傳溶酶體貯積癥，其確切的患病率目前尚不清楚，普通人群中預估患病率為1/100 000^［2］。國外報道，新生兒法布雷病發(fā)病率約為1/1 250~1/8 882^{［3, 4, 5, 6］}。上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院曾報道，我國終末期腎衰竭透析患者中法布雷病患病率為0.12%^［7］。我國已于2018年將法布雷病列入首批罕見病目錄（第27號）。而阿加糖酶β和阿加糖酶α的先后獲批上市，為國內(nèi)該病特異性治療填補了空白。

2013年，我國法布雷病專家協(xié)作組為規(guī)范該病的診斷和治療，制定“中國法布里?。‵abry病）診治專家共識”（以下簡稱2013版共識）。7年來，國內(nèi)外在該病的篩查、診斷、治療方面已有新的進展。現(xiàn)匯總相關領域的循證醫(yī)學證據(jù)，組織相關專家制定“中國法布雷病診療專家共識（2021年版）”（以下簡稱本共識），本共識具有臨床指導性和可操作性，為法布雷病臨床診療工作者提供可掌握的、實用的檢測手段和治療方案，幫助臨床醫(yī)生進一步提高其綜合診治能力與水平，以實現(xiàn)我國法布雷病的規(guī)范化診斷與治療。

1. 成立共識專家組：參與制定本共識的專家均具有較為豐富的法布雷病診療經(jīng)驗，部分專家此前曾參與制定2013版共識。專家組由14名專家組成，包括成人腎內(nèi)科專家5名，兒童腎內(nèi)科專家3名，兒童內(nèi)分泌、遺傳專家3名，神經(jīng)內(nèi)科專家2名，心內(nèi)科專家1名。本共識還咨詢了其他領域的專家意見，包括眼科、皮膚科、呼吸科和遺傳學專家。

2. 依據(jù)Delphi法制定共識：首先檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫PubMed、中國知網(wǎng)（CNKI）及萬方數(shù)據(jù)庫中近10年相關文獻，主要檢索詞為法布雷病、法布里病、Fabry disease，文獻類型包括指南/共識/專家意見、Meta分析、系統(tǒng)綜述/回顧分析、隨機對照試驗（RCT）/非RCT研究等，以及從中外指南和綜述/Meta分析所附參考文獻繼續(xù)擴展檢索及篩選，形成共識文獻庫。其后，專家組成員根據(jù)國內(nèi)外賊新指南/共識及診療經(jīng)驗在第一次共識啟動會上，制定共識的總體框架和核心信息流。專家分組為共識各部分查證相關文獻，形成初稿，并經(jīng)專家組討論制定出第一輪專家函詢問卷（共45個問題）分別發(fā)予各專家投票，每題投票≥75%表示獲得一致意見，未獲得一致意見的問題（共16個問題）進入第二輪函詢，兩輪函詢均未獲得一致意見的問題（共11個問題）在定稿會中再次討論。經(jīng)過多輪討論和修改，賊終在全體專家成員一致同意下，形成本共識。

二、法布雷病概況

因位于Xq22.1的GLA基因突變，導致其編碼的α半乳糖苷酶A（α-galactosidase A，α-Gal A）活性降低或有效缺乏，造成代謝底物三己糖?；手迹╣lobotriaosylceramides，GL-3）及其衍生物脫乙?；鵊L-3（globotriaosylsphingosine，Lyso-GL-3）在腎臟、心臟、神經(jīng)、皮膚等大量貯積^［8］，引起相應的多臟器病變。病情嚴重者出現(xiàn)心腦血管并發(fā)癥（如心力衰竭、卒中等）或終末期腎病，甚至過早死亡^［9］。男性患者預期壽命減少約15~20年，女性患者減少約6~10年^［2］。

（一）診斷檢測方法

1. α-Gal A活性檢測：簡單快捷，樣本多為外周血白細胞、血漿、干血紙片（DBS）等^［2］。白細胞測定法高效但復雜^［21］；血漿測定常出現(xiàn)假陰性結(jié)果；干血紙片法可應用于高危人群（腎臟、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)疾病）及家系成員的篩查^{［15， 22］}。但α-Gal A活性檢測具有一定局限性。男性患者α-Gal A活性嚴重下降或缺失，可提示患有法布雷病^［23］。女性患者受X染色體隨機失活的影響，α-Gal A活性水平不一^{［2， 13］}，60%以上的女性患者α-Gal A活性在參考值范圍內(nèi)^［9］。因此，女性患者需結(jié)合基因檢測、底物及衍生物水平來明確診斷。

2. 基因檢測：是診斷的重要檢測手段，可提取外周血、干血紙片樣本或頭發(fā)毛囊等組織的DNA。除明確診斷外，基因檢測還能確定基因突變類型協(xié)助判斷臨床表型，指導家系篩查^［2］。基因突變數(shù)據(jù)庫中，已報道近1 000種GLA突變^［24］，包括錯義突變、無義突變、移碼突變和剪切突變等^{［10， 15， 25］}。經(jīng)典型常見無義突變、剪切突變和大多數(shù)移碼突變，遲發(fā)型常見錯義突變和罕見剪切突變^［10］。但僅有80%左右患者可檢測到致病基因突變或良性基因突變^{［15， 23］}，對意義不明的基因變異（variants of unknown significance，VUS）解讀還需結(jié)合底物及衍生物水平、病理等綜合判斷^［5］。

3. 生物標志物檢測：

（1）血漿GL-3水平：是診斷法布雷病常用的生化指標^{［8, 9, 10， 26］}，可為VUS患者提供輔助診斷信息^［9, 10］。男性患者血漿GL-3水平明顯高于健康人群^［27］，而女性患者普遍較低，且多處于參考值范圍，因此，對女性診斷的意義有限^{［8， 28］}。

（2）血漿Lyso-GL-3水平：其敏感度比GL-3更高，且與臨床表型有良好的相關性^［29］。血漿Lyso-GL-3水平的顯著升高有助于區(qū)分經(jīng)典型和遲發(fā)型^{［8， 30］}，及對VUS且α-Gal A活性正常（主要是女性患者）或降低的男性/女性患者提供輔助診斷信息^［10］。特別對男性患者而言，可監(jiān)測疾病嚴重度和進展^{［8， 20， 31, 32］}。血漿Lyso-GL-3水平對女性診斷的敏感度高于α-Gal A活性^［31］，但假陽性率偏高，診斷值的參考范圍尚待更多循證醫(yī)學證據(jù)支持^{［4， 33, 34］}。此外，Lyso-GL-3水平亦可用于評估酶替代治療（ERT）治療效果^［8］。目前可通過干血紙片樣本進行Lyso-GL-3檢測^{［29， 35］}。

4. 組織病理學活檢：具有輔助診斷意義^［13］，可檢測腎臟、心臟、皮膚或神經(jīng)組織^{［2， 23］}。光鏡下可見相應組織細胞呈空泡改變^［36］；電鏡下可見相應組織細胞（如腎小球臟層上皮細胞、腎小管上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、心肌細胞、皮膚汗腺等）胞質(zhì)內(nèi)充滿嗜鋨性“髓樣小體”，小體呈圓形或卵圓形，小體內(nèi)部呈層狀，類似洋蔥皮或髓鞘結(jié)構(gòu)，是溶酶體糖脂聚集的典型病理特征^{［15， 36, 37］}，見圖1（圖1A、1B由上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科提供，圖1C由北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科提供）。

法布雷病的治療目標在于延緩疾病進展，改善生活質(zhì)量，降低相關并發(fā)癥的發(fā)病率，延長患者生存期。因此，在對患者受累臟器初步評估的基礎上，制定合適的個體化治療方案，定期檢測和調(diào)整治療，優(yōu)化患者的疾病管理。

（一）治療前評估

根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴重程度差異，患者確診后在開始治療前需對疾病嚴重度進行全面、正確的基線評估，為確定治療方案提供依據(jù)，見表3^{［20， 27］}。

（二）治療方法

1. ERT：ERT通過外源性補充基因重組的α-Gal A，替代患者體內(nèi)酶活性降低或有效缺乏的α-Gal A，促進GL-3的分解，減少GL-3和Lyso-GL-3在器官組織的貯積，減輕患者疼痛程度，減少蛋白尿，并改善其他相應癥狀，阻止或延緩多系統(tǒng)病變發(fā)生^{［13， 50, 51, 52］}。目前，ERT藥物包括阿加糖酶β（推薦治療劑量1.0 mg/kg體重，每2周靜脈輸注1次）和阿加糖酶α（推薦治療劑量0.2 mg/kg體重，每2周靜脈輸注1次），這兩種藥物的基因來源相同，結(jié)構(gòu)和功能相似，具有與天然人類α-Gal A相同的氨基酸序列^［53］。自2001年ERT應用于臨床后，近20年的臨床實踐證明，ERT對法布雷病患者治療高效，及早啟動治療患者獲益更大。ERT可顯著減少血漿GL-3和Lyso-GL-3貯積，并長期維持低水平^［54］。國外研究提示，高劑量ERT降低血漿Lyso-GL-3水平更顯著^［55］。

（1）ERT的起始治療指征：根據(jù)不同人群分為兒童患者和成人患者，兒童患者的治療指征見表4^{［20， 56］}，成人患者的治療指征見表5^{［2， 10， 23］}。

（2）ERT使用注意事項：ERT相關不良反應多見輸液相關反應，大多是輕至中度，可自行緩解，或減緩輸注速度、給予非甾體抗炎藥、抗組胺藥和/或糖皮質(zhì)激素對輸液相關反應進行處理^{［2， 23， 50］}。ERT時還需注意藥物間相互作用，避免與抑制α-Gal A活性藥物同時使用，如氯喹、胺碘酮、苯醌或慶大霉素等^{［3， 8， 10， 56］}。當患者具有以下體征時可考慮停止治療，包括治療1年以上未達臨床緩解，有嚴重并發(fā)癥而預期壽命<1年，重度認知障礙，嚴重輸液相關不良反應及患者要求等^［2］。

此外，由于患者溶酶體缺乏α-Gal A活性，ERT可導致抗藥抗體的形成（主要為IgG抗體）^［57］，但關于抗藥抗體是否影響ERT的臨床療效尚無一致結(jié)論。高劑量ERT可能會在輸注過程中中和抗藥抗體滴度，改善患者預后^{［58, 59］}。如有檢測條件，ERT啟動后每6個月進行一次抗藥抗體滴度檢測^{［20， 57］}。

2. 對癥治療：法布雷病累及多個組織器官，對癥治療主要是針對各臟器受累情況（具體治療方案需?？漆t(yī)生評估），見表6^{［2， 8, 9, 10， 20， 23］}。需注意的是，僅通過對癥治療來管理法布雷病并不合適，對癥治療并未針對潛在的法布雷病發(fā)病機制^［10］。

3. 其他治療方法：分子伴侶療法是一種口服小分子藥物，可選擇性地、可逆性地與結(jié)構(gòu)、功能有缺陷的α-Gal A結(jié)合，穩(wěn)定蛋白構(gòu)象，幫助蛋白正確折疊以發(fā)揮正常功能，增加或恢復α-Gal A活性，促進其運輸至溶酶體，以清除貯積的底物，因此又稱為酶增強治療^{［2， 10， 20］}。目前臨床使用較多的是米加司他（migalastat，已在加拿大、歐洲等國家上市，暫未在我國上市），需注意的是，米加司他僅適用于部分錯義突變的法布雷病患者^［25］。

此外，底物減少治療、基因治療及基于mRNA治療等一些新的藥物或治療策略正在臨床試驗或研發(fā)中，有望為法布雷病的治療提供新的方向^［63］。

（三）持續(xù)臨床監(jiān)測

持續(xù)監(jiān)測法布雷病相關各臨床參數(shù)，以高效患者獲得較好的個體化治療^［27］，監(jiān)測內(nèi)容及頻率見表7^{［10， 64］}。

1. 家系篩查：家系篩查對發(fā)現(xiàn)新的法布雷病患者有重要意義。目前我國缺乏法布雷病的流行病學資料，對確診的法布雷病患者進行家系篩查可幫助臨床發(fā)現(xiàn)潛在的法布雷病患者^［65］，以幫助患者及早接受ERT等治療，改善預后^［10］。國外報道，基于先證者的家系篩查可能平均檢測出3~5名新患者^［66］。

2. 高危人群篩查：法布雷病在腎臟疾?。阅I臟病、透析）、心臟疾?。ㄗ笮氖曳屎?、肥厚性心肌?。?、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ毖宰渲校┑热巳褐谢疾÷矢?。我國終末期腎衰竭透析患者中患病率為0.12%^［7］。美國血液透析患者中的患病率男性為0.21%，女性為0.15%；腎移植患者中男性為0.25%，女性為0；心臟病（含左心室肥厚和肥厚性心肌?。┗颊咧心行詾?.94%，女性為0.90%；卒中患者中男性為0.13%，女性為0.14%^［67］。通過篩查高危人群，可提高法布雷病的診斷率，及時采取有效治療措施避免嚴重并發(fā)癥發(fā)生^［22］。干血紙片法檢測高危人群的α-Gal A活性及Lyso-GL-3水平^［68］，可簡便、快速、正確地早期篩查法布雷病^［22］。

3. 新生兒篩查：新生兒篩查可通過檢測α-Gal A活性、GLA基因等，在臨床癥狀和體征出現(xiàn)之前及早發(fā)現(xiàn)疾病，及早開始治療，避免出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥或死亡發(fā)生^{［67, 68, 69, 70］}，目前已在多個國家和地區(qū)實施。美國伊利諾伊州和華盛頓州的新生兒中，法布雷病的發(fā)病率為1/3 000和1/10 000；意大利為1/3 100^［4］；奧地利為1/3 859^［71］；西班牙男性為1/7 575^［72］；中國臺灣男性總體為1/1 250（經(jīng)典型為1/22 570，遲發(fā)型為1/1 390），女性為1/40 840^［3］；日本為1/11 854^［5］。

由于法布雷病是X染色體連鎖遺傳疾病，一般情況下，男性患者的女性后代患病風險100%，男性后代正常；女性患者的男性及女性后代患病風險均為50%^［73］。因此，應對所有育齡的男性和女性患者提供孕前和產(chǎn)前的遺傳咨詢，以及產(chǎn)前診斷或胚胎植入前遺傳學診斷^{［2， 10， 20］}。產(chǎn)前診斷應先進基因檢測，針對家系中明確的致病突變進行檢測，并結(jié)合α-Gal A活性檢測。常規(guī)產(chǎn)前診斷通常在孕11~13周行絨毛穿刺，或于妊娠17~22周行羊膜腔穿刺獲取胎兒細胞。但產(chǎn)前診斷的結(jié)果不能預測攜帶致病突變基因胎兒出生后的發(fā)病年齡、臨床病程或嚴重程度。相應檢查需在有相應資質(zhì)的醫(yī)院或機構(gòu)進行。

中國法布雷病專家協(xié)作組成員（按姓氏漢語拼音排序）：

陳楠（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；金瑋（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院心臟內(nèi)科）；李雪梅（中國醫(yī)學科學 院北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科）；孟巖（解放軍總醫(yī)院兒科學部）；歐陽彥（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；潘曉霞（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；邱文娟（上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院兒內(nèi)分泌遺傳科）；邱正慶（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科）；任紅（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科）；魏珉（中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科）；徐虹（復旦大學醫(yī)學院附屬兒科醫(yī)院腎臟科）；袁云（北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）；張愛華（南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院腎臟科）；張?。ū本┐髮W第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科）

執(zhí)筆者：

歐陽彥 張巍

參考文獻（略）