【佳學(xué)基因】前列腺癌基因檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)及專家共識(shí)

編者按：前列腺癌是一種影響人類生活健康的嚴(yán)重疾病。盡管前列腺癌的基因解碼不斷深化人們的認(rèn)識(shí)，在概念和方法上優(yōu)于基因檢測(cè)。但是是在前列腺癌的基因檢測(cè)領(lǐng)域仍然參差不齊。佳學(xué)基因分享前列腺癌的專家共識(shí)，共基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)、患者和臨床大夫參考。

本文引自：中國抗癌協(xié)會(huì)泌尿男生殖系腫瘤專業(yè)委員會(huì), 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)前列腺癌專家委員會(huì).中國前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)（2019年版）［J］. 中國癌癥雜志, 2019, 29 (7): 553-560.通信作者：葉定偉 E-mail: dwyeli@163.com

《中國前列腺癌患者基因檢測(cè)專家共識(shí)（2019年版）》（以下簡稱《本共識(shí)》）進(jìn)一步綜合國內(nèi)外共識(shí)指南、賊新發(fā)表的前列腺癌分子特征以及正確治療相關(guān)研究數(shù)據(jù)，規(guī)范和指導(dǎo)前列腺癌基因檢測(cè)的檢測(cè)對(duì)象、檢測(cè)內(nèi)容、檢測(cè)技術(shù)、數(shù)據(jù)處理及解讀。推薦有意愿進(jìn)行基因檢測(cè)的受檢者進(jìn)行初步的腫瘤遺傳咨詢，在充分理解檢測(cè)價(jià)值及必要性的情況后再進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。同時(shí)需要指出，雖然近年來已有部分?jǐn)?shù)據(jù)發(fā)表，但中國前列腺癌患者基因突變特征及正確治療的研究數(shù)據(jù)依然匱乏，未來需進(jìn)一步結(jié)合中國前列腺癌患者的基因突變特征數(shù)據(jù)更新共識(shí)；同時(shí)呼吁建立醫(yī)院、基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室（公司）等相關(guān)機(jī)構(gòu)共同參與的協(xié)作數(shù)據(jù)共享平臺(tái)或數(shù)據(jù)庫，以明確中國前列腺癌患者的驅(qū)動(dòng)基因突變分子特征及其與轉(zhuǎn)移、反復(fù)、療效評(píng)估、藥物不良反應(yīng)的相關(guān)性等信息。

《本共識(shí)》專家委員會(huì)也倡導(dǎo)各單位組建生殖泌尿腫瘤正確醫(yī)學(xué)專家團(tuán)隊(duì)（GU-MTB），為腫瘤治療提供更多選項(xiàng)，優(yōu)化患者的個(gè)體化診療方案，并建立生物標(biāo)志物引導(dǎo)的臨床治療路徑。

一、適宜進(jìn)行基因檢測(cè)的對(duì)象

不同病情和治療階段的前列腺癌患者的基因突變特征各異，基于前列腺癌臨床實(shí)踐以及藥物研發(fā)現(xiàn)狀，推薦符合表1所列情形的前列腺癌患者考慮進(jìn)行NGS基因突變檢測(cè)。評(píng)估是否適宜進(jìn)行基因檢測(cè)需要結(jié)合前列腺癌患者的家族史、臨床及病理學(xué)特征。

其中家族史需要考慮：

① 是否有兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡；

② 是否在同系家屬中具有多名包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌以及尿路上皮癌患者，特別是其確診年齡≤50歲；

③ 患者個(gè)人是否有男性乳腺癌或胰腺癌病史；

④ 是否已知家族攜帶相關(guān)胚系致病基因突變。

對(duì)于初診未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、極低風(fēng)險(xiǎn)至中風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者，其家族史、臨床特征的獲得及遺傳咨詢是檢測(cè)前的必要步驟；

對(duì)于具有明確相關(guān)家族史、已知家族成員攜帶胚系致病基因突變的上述風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，推薦進(jìn)行DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系變異檢測(cè)；

對(duì)于家族史不詳?shù)纳鲜鲲L(fēng)險(xiǎn)級(jí)別患者，需要結(jié)合臨床特征進(jìn)行遺傳咨詢后綜合判斷是否有必要進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)。而對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)、極高風(fēng)險(xiǎn)、局部進(jìn)展及轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，推薦進(jìn)行DNA修復(fù)基因（特別是BRCA2、BRCA1、ATM、MSH2、MSH6、GEN1、FANCA、CHEK2）的胚系變異檢測(cè)。

對(duì)于所有轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，推薦進(jìn)行至少包含DNA修復(fù)基因胚系及體細(xì)胞變異的檢測(cè)。

如腫瘤組織檢測(cè)已發(fā)現(xiàn)與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因突變而缺乏胚系變異驗(yàn)證的前列腺癌患者，建議遺傳咨詢后再考慮是否進(jìn)行檢測(cè)。

另外，前列腺導(dǎo)管內(nèi)癌（IDC-P）和前列腺導(dǎo)管腺癌（DAP）是前列腺癌中具有獨(dú)特病理學(xué)特征的亞型。DAP發(fā)生率較低，僅占全部前列腺癌的1%；而IDC-P在不同的樣本類型、風(fēng)險(xiǎn)及臨床分期前列腺癌患者中所占比例不同：在低風(fēng)險(xiǎn)、中風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)及轉(zhuǎn)移反復(fù)前列腺癌中，IDC-P的比例分別為2.1%、23.1%、36.7%及56.0%。與腺癌患者相比，IDC-P和DAP患者基因組不穩(wěn)定性、錯(cuò)配修復(fù)基因及同源重組修復(fù)基因（特別是BRCA2基因突變）比例更高。IDC-P和DAP患者預(yù)后較差，對(duì)具有該病理學(xué)特征的前列腺癌患者，不論是否存在明確的腫瘤家族史均推薦進(jìn)行胚系基因檢測(cè)。

二、推薦前列腺癌患者進(jìn)行的基因突變檢測(cè)內(nèi)容

a ：PC泛指全部前列腺癌患者。 

b ：“胚系”指僅需對(duì)受試者血液（白細(xì)胞）等樣本進(jìn)行受檢范圍的基因變異檢測(cè)；“腫瘤+胚系”是指需要對(duì)腫瘤樣本（組織或ctDNA）進(jìn)行檢測(cè)的同時(shí)還需要對(duì)血液樣本（白細(xì)胞）進(jìn)行胚系基因變異檢測(cè)；“腫瘤”指僅需對(duì)腫瘤（組織或ctDNA）變異進(jìn)行檢測(cè)，除經(jīng)遺傳咨詢明確推薦外不需要額外進(jìn)行胚系基因變異檢測(cè)； 

c ：該處家族史是指在同系家屬中具有多名包括膽管癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、腎癌、黑色素瘤、小腸癌以及尿路上皮癌患者，特別是其確診年齡≤50歲。 

d ：是否有兄弟、父親或其他家族成員在60歲前診斷為前列腺癌或因前列腺癌死亡。

三、前列腺癌基因檢測(cè)的必要性等級(jí)說明

等級(jí)A：

① 該基因突變作為FDA/NMPA批準(zhǔn)于前列腺癌治療方法的敏感或耐藥的生物標(biāo)志物；

② 經(jīng)前列腺癌專業(yè)指南、共識(shí)（如《NCCN指南》、《費(fèi)城共識(shí)》判定，該基因突變是特定治療方法在前列腺癌中的敏感或耐藥的生物標(biāo)志物，具有明確檢測(cè)意義，且該基因突變或擴(kuò)增在前列腺癌中具有一定的發(fā)生率；

③ 經(jīng)前列腺癌專業(yè)指南、共識(shí)（如《NCCN指南》、《費(fèi)城共識(shí)》判定在特定癌種中的預(yù)后生物標(biāo)志物；

等級(jí)B：

① 經(jīng)高質(zhì)量臨床研究證實(shí)且有該領(lǐng)域?qū)＜页姓J(rèn)，檢測(cè)該基因突變是治療方法在前列腺癌中的敏感或耐藥的生物標(biāo)志物；

② 經(jīng)專業(yè)指南（如《NCCN指南》、《費(fèi)城共識(shí)》推薦，該基因突變是治療方法在前列腺癌中的敏感或耐藥的生物標(biāo)志物，具有明確的檢測(cè)意義，但該基因突變?cè)谇傲邢侔┗颊咧邪l(fā)生率較低；

③ 經(jīng)高質(zhì)量臨床研究證實(shí)，該變異是治療方法在前列腺癌中的預(yù)后生物標(biāo)志物；

等級(jí)C：

① 該基因突變作為FDA/NMPA批準(zhǔn)治療方法或?qū)I(yè)協(xié)會(huì)判定該基因是特定治療方法在其他癌種（非前列腺癌）中的敏感或耐藥的生物標(biāo)志物；

② 基因突變是臨床試驗(yàn)的納入或排除標(biāo)準(zhǔn)的生物標(biāo)志物；

③ 有與該基因相關(guān)的靶向藥物在前列腺癌中開展臨床試驗(yàn)（不論期別）；

④ 較高質(zhì)量臨床研究發(fā)現(xiàn)的具有臨床意義的基因突變，但與特定治療方法的相關(guān)性有待進(jìn)一步證實(shí)；

等級(jí)D：

① 基于病例報(bào)道、臨床前研究、生物學(xué)功能及少量樣本的研究，該基因突變顯示對(duì)潛在治療方法敏感或耐藥，或?qū)η傲邢侔┗颊哳A(yù)后產(chǎn)生影響；

② 該基因暫無潛在靶向治療方法或暫無與該基因相關(guān)靶向治療在前列腺癌中開展的臨床試驗(yàn)（不論期別）；