【佳學(xué)基因檢測(cè)】ERK基因檢測(cè)為黑色素瘤指出的靶向藥物

黑色素瘤靶向藥物基因檢測(cè)基因解碼

ERK是MAPK通路的下游效應(yīng)器,當(dāng)處于活性狀態(tài)時(shí),可以磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子。由于BRAF和NRAS突變,黑色素瘤中的ERK信號(hào)傳導(dǎo)獨(dú)立于上游反饋機(jī)制。此外,由于DUSP轉(zhuǎn)錄介導(dǎo)的內(nèi)在反饋調(diào)節(jié),ERK信號(hào)傳導(dǎo)沒(méi)有出現(xiàn)超激活和后續(xù)的細(xì)胞周期停滯或死亡。在患者獲得RAF和MEK抑制劑耐藥后,ERK信號(hào)傳導(dǎo)被恢復(fù),這引發(fā)了直接靶向ERK以應(yīng)對(duì)耐藥的興趣。Kidger等證明了ERK抑制劑的臨床前活性。大多數(shù)ERK抑制劑為ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,I型抑制劑在激酶以DFG位于活性位點(diǎn)的構(gòu)象時(shí)抑制ATP結(jié)合位點(diǎn),而II型抑制劑在激酶以DFG移出不活性位點(diǎn)的構(gòu)象時(shí)抑制ATP結(jié)合位點(diǎn)。其他激酶抑制劑可以是變構(gòu)(III-IV型)、二價(jià)(V型)或共價(jià)(VI型)。

各種ERK抑制劑正在多種腫瘤的臨床試驗(yàn)中。LY3214996是一種ATP競(jìng)爭(zhēng)性ERK1/2抑制劑,在包括黑色素瘤在內(nèi)的各種晚期惡性腫瘤中進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn),作為單一藥物或聯(lián)合其他藥物使用,結(jié)果有待報(bào)告。Ulixertinib(BVD-523)在包括獲得BRAF/MEK靶向治療耐藥的細(xì)胞系在內(nèi)的臨床前BRAF突變腫瘤模型中顯示了強(qiáng)大的抗腫瘤活性。一項(xiàng)I期劑量遞增和擴(kuò)展研究(NCT01781429)納入了135例晚期實(shí)體瘤患者。各劑量組觀察到腫瘤回歸或穩(wěn)定。在之前接受BRAF和/或MEK抑制劑治療后進(jìn)展的黑色素瘤患者中,19例中有3例(15%)達(dá)到部分緩解(包括1例患者持續(xù)緩解超過(guò)38個(gè)月),6例達(dá)疾病穩(wěn)定,10例疾病進(jìn)展。在非典型BRAF非V600E突變患者中也觀察到客觀緩解。相反,一項(xiàng)II期試驗(yàn)的Ulixertinib在13例轉(zhuǎn)移性眼黑色素瘤患者中未顯示臨床療效。皮膚不良反應(yīng)在接受ERK抑制劑治療的患者中頻繁出現(xiàn),Ulixertinib治療患者的報(bào)告發(fā)生率高達(dá)79%和76%。賊常報(bào)告的皮膚不良反應(yīng)包括痤瘡樣和丘疹性皮疹。通過(guò)獲得性突變抑制ERK結(jié)合和ERK2擴(kuò)增等機(jī)制,證明BRAF/RAS突變細(xì)胞系可以對(duì)ERK抑制劑產(chǎn)生耐藥。在高度保守的DFG結(jié)構(gòu)域識(shí)別出關(guān)鍵突變。值得注意的是,這些突變細(xì)胞對(duì)MEK抑制劑仍敏感,提示ERK/MEK聯(lián)合治療可能有益。為了驗(yàn)證這一假設(shè),一項(xiàng)選擇性ERK1/2抑制劑MK-8353作為單一藥物療效有限,目前正與MEK1/2抑制劑selumetinib聯(lián)合用于30例患者的研究(NCT03745989)。初步數(shù)據(jù)顯示這一治療方案毒性顯著:在賊高劑量組50%患者出現(xiàn)劑量限制性毒性,100%患者出現(xiàn)不良事件。MK-8353與pembrolizumab聯(lián)合應(yīng)用的安全性和初步療效正在一項(xiàng)獨(dú)立研究(NCT02972034)中用于晚期實(shí)體瘤評(píng)估。
 

基因檢測(cè)的靶點(diǎn)及對(duì)應(yīng)的靶向藥物包括:

BRAF基因 - 檢測(cè)BRAF V600E/K突變,使用BRAF抑制劑(如維莫非尼)和MEK抑制劑(如阿美福汀)的聯(lián)合治療。

NRAS基因 - 檢測(cè)NRAS突變,使用MEK抑制劑(如Binimetinib)。

ERK通路 - 當(dāng)BRAF和MEK抑制劑耐藥時(shí),檢測(cè)MAPK/ERK通路激活情況,考慮使用ERK抑制劑(如Ulixertinib)或與MEK抑制劑聯(lián)合用藥。

免疫檢查點(diǎn)相關(guān)基因 - 檢測(cè)預(yù)測(cè)抗PD-1/PD-L1療效的基因,選擇免疫檢查點(diǎn)抑制劑。

其他潛在靶點(diǎn) - CDK4/6 for NRAS突變,EZH2等表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)等。

綜合分子檢測(cè)信息指導(dǎo)藥物的聯(lián)合用藥。

綜上,基因檢測(cè)可以幫助指導(dǎo)黑色素瘤個(gè)體化的靶向治療策略。