【佳學(xué)基因檢測】雙相抑郁癥基因檢測及其靶向藥物

雙相情感障礙靶向藥物基因檢測概述

雙相情感障礙（Bipolar Disorder, BD）的核心特征是情緒調(diào)節(jié)的嚴(yán)重紊亂，通常伴隨思維和行為異常。其復(fù)雜且異質(zhì)的病因涉及多種遺傳和環(huán)境因素，使得精準(zhǔn)治療面臨巨大挑戰(zhàn)。尤其是在雙相抑郁癥的治療上，由于缺乏有效的干預(yù)手段，臨床需求長期未能得到滿足。

《雙相抑郁癥基因檢測及其靶向藥物》首先聚焦于雙相抑郁癥的核心分子機(jī)制，包括線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，然后基于文獻(xiàn)分析探討曲美他嗪（Trimetazidine）在干預(yù)這些病理變化方面的潛在作用。曲美他嗪最初用于治療心絞痛，能夠改善細(xì)胞能量代謝（促進(jìn)葡萄糖利用），同時具有抗炎和抗氧化特性。在人類神經(jīng)元樣細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)和臨床前研究中，該藥已顯示出改善雙相抑郁癥相關(guān)病理狀態(tài)的潛力。此外，曲美他嗪的安全性和耐受性已得到廣泛驗(yàn)證，這為進(jìn)一步開展臨床試驗(yàn)評估其療效提供了有力支持。

為什么佳學(xué)基因關(guān)注雙相抑郁癥的基因檢測與靶向藥物？

雙相情感障礙是一種高致殘率的精神疾病，其特征是躁狂或輕躁狂發(fā)作與抑郁發(fā)作交替出現(xiàn)。躁狂期表現(xiàn)為精力亢奮、活動增多、情緒高漲、沖動控制減弱等，而抑郁期則表現(xiàn)為精力下降、持續(xù)悲傷、認(rèn)知障礙及自殺風(fēng)險增加。

盡管雙相情感障礙已被列為全球十大致殘性疾病之一，但目前的治療選擇仍極為有限。過去 30 年間，該疾病的全球傷殘調(diào)整生命年（DALYs）非但沒有降低，反而從 600 萬上升至 900 萬。尤其值得關(guān)注的是，雙相情感障礙患者在經(jīng)歷癥狀的時間中，約 70% 處于抑郁狀態(tài)，而現(xiàn)有療法對雙相抑郁癥的緩解作用有限。此外，該疾病的自殺率遠(yuǎn)高于其他精神疾病，凸顯了尋找新型療法的緊迫性。

目前，雙相抑郁癥的治療瓶頸之一是如何有效區(qū)分其與單相抑郁癥。單獨(dú)使用抗抑郁藥并不適用于雙相抑郁癥，這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了深入解析該疾病生物學(xué)機(jī)制的必要性。傳統(tǒng)的藥物開發(fā)模式通常圍繞單一靶點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化，而雙相抑郁癥的病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及眾多生物學(xué)通路，因此需要全新的研究策略。

佳學(xué)基因采用一種創(chuàng)新的跨學(xué)科計算模型，在無先驗(yàn)假設(shè)的情況下，通過基因表達(dá)特征篩選潛在藥物，并發(fā)現(xiàn)曲美他嗪能夠模擬一線雙相情感障礙藥物組合的轉(zhuǎn)錄組效應(yīng)。其主要作用機(jī)制是恢復(fù)線粒體能量生成，正好與雙相抑郁癥相關(guān)的線粒體功能障礙相吻合。目前，尚無直接針對線粒體功能異常的精神類藥物，因此這一發(fā)現(xiàn)具有重要臨床價值。

曲美他嗪的臨床前景

目前，一項(xiàng)國際多中心臨床試驗(yàn)（澳大利亞新西蘭臨床試驗(yàn)注冊中心編號：ACTRN12622000474752）正在評估曲美他嗪治療雙相抑郁癥的療效。值得注意的是，曲美他嗪不僅有助于改善線粒體功能障礙，同時也可逆轉(zhuǎn)炎癥和氧化應(yīng)激，為雙相抑郁癥提供更全面的干預(yù)手段。

本綜述將重點(diǎn)探討雙相抑郁癥的關(guān)鍵生物學(xué)機(jī)制，并深入分析曲美他嗪在該疾病治療中的應(yīng)用潛力。盡管已有研究對雙相情感障礙的基因背景進(jìn)行了解析，但大多集中于躁狂期，而佳學(xué)基因的目標(biāo)是深入挖掘與雙相抑郁癥相關(guān)的核心分子通路，為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供更具針對性的解決方案。

雙相抑郁癥中的線粒體功能障礙

近期，有人將雙相情感障礙概念化為一種線粒體疾病，認(rèn)為躁狂期能量產(chǎn)生增加，抑郁期能量產(chǎn)生減少。大腦是人體主要的能量分子三磷酸腺苷 (ATP) 的主要消耗者。躁郁癥患者大腦中的 ATP 生成和線粒體呼吸可能會增加，而雙相情感障礙的抑郁期或情緒正常期線粒體功能和大腦代謝可能會降低 。因此，現(xiàn)在人們認(rèn)為該疾病是線粒體能量生成調(diào)節(jié)失敗所致。例如，與沒有雙相情感障礙的人相比，基因解碼發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙患者死后前額葉皮質(zhì)中的線粒體更小，并且更傾向于集中在核周區(qū)域。這些差異與鋰暴露無關(guān)，這表明線粒體異常不是由雙相情感障礙治療引起的。考慮到雙相情感障礙患者 70% 以上的癥狀期處于抑郁狀態(tài)，較小的線粒體可能表明與雙相抑郁癥相關(guān)的功能下降。在過去的二十年里，高質(zhì)量的基因、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)、酶學(xué)和藥物治療基因解碼一直強(qiáng)調(diào)與雙相抑郁癥相關(guān)的線粒體功能下降。

DNA證據(jù)

遺傳學(xué)基因解碼支持慢性雙相情感障礙的線粒體功能下降，這可能與其雙相抑郁的主導(dǎo)階段有關(guān)。與沒有任何精神疾病的參與者相比，臨床穩(wěn)定的雙相情感障礙患者的白細(xì)胞線粒體 DNA 拷貝數(shù)明顯較低，線粒體氧化損傷較高。在雙相情感障礙患者中發(fā)現(xiàn)了幾種線粒體 DNA 序列突變，在編碼復(fù)合物 I 亞基的基因中發(fā)現(xiàn)了幾種非同義核苷酸替換。這些導(dǎo)致復(fù)合物 I 活性降低和線粒體鈣攝取受損。細(xì)胞內(nèi)鈣升高，特別是單胺調(diào)節(jié)的鈣信號升高，是該疾病中最一致的發(fā)現(xiàn)之一。此外，鈣/鈣調(diào)蛋白激活激酶激酶 2 ( CAMKK2 ) 基因單核苷酸多態(tài)性 ( SNP ) rs1063843 與雙相情感障礙風(fēng)險增加相關(guān)。CAMKK2是一種調(diào)節(jié)線粒體功能的基因，當(dāng)其被刪除時，細(xì)胞呼吸會降低。CAMKK2 rs1063843 與CAMKK2 mRNA 表達(dá)降低有關(guān) ，這與雙相抑郁癥中線粒體功能和能量生成減少的觀點(diǎn)一致。

RNA、蛋白質(zhì)和酶證據(jù)

據(jù)報道，接受藥物治療的雙相情感障礙患者死后前額葉皮質(zhì)樣本中，編碼線粒體蛋白的基因表達(dá)整體下調(diào)，例如編碼用于 ATP 產(chǎn)生的線粒體電子傳遞鏈 (ETC) 成分的基因表達(dá)。與未患雙相情感障礙的對照樣本相比，雙相情感障礙(BD)患者死后額葉皮質(zhì)中 ETC 復(fù)合物 I、IV 和 V 的基因表達(dá)譜也出現(xiàn)下調(diào)。同樣，對死后前額葉皮質(zhì)中 ETC 復(fù)合物的蛋白質(zhì)和酶評估表明，與非精神病個體相比，雙相情感障礙(BD)患者的 ETC 復(fù)合物 I 亞基和復(fù)合物 I 活性水平顯著降低。這些發(fā)現(xiàn)都表明慢性雙相情感障礙患者的大腦 ATP 生成減少。

對 ETC 基因表達(dá)和復(fù)合物活性的外周組織檢測通常支持雙相抑郁癥中線粒體功能降低的觀點(diǎn)。與健康對照組相比，處于抑郁期的雙相情感障礙患者的全血中，ETC 通路中基因表達(dá)的改變最為顯著，在雙相情感障礙患者中，有 22 個基因上調(diào)，2 個基因下調(diào)。最近對淋巴細(xì)胞進(jìn)行的酶分析表明，與情緒正常期的雙相情感障礙患者相比，抑郁期的雙相情感障礙患者的線粒體復(fù)合物 II 活性水平較低，漢密爾頓抑郁量表評分與線粒體復(fù)合物 II 活性之間呈顯著負(fù)相關(guān)，這表明線粒體功能降低與當(dāng)前雙相抑郁期之間存在密切聯(lián)系。然而，一項(xiàng)基因解碼表明，情緒正常的雙相情感障礙患者和健康參與者的外周血單核細(xì)胞中 ETC 復(fù)合物活性并無差異。

三羧酸循環(huán)產(chǎn)生線粒體 ETC 用于 ATP 生成的關(guān)鍵底物。一項(xiàng)尸檢基因解碼報告稱，雙相情感障礙(BD)中三羧酸循環(huán)酶蘋果酸脫氫酶的神經(jīng) mRNA 表達(dá)降低。然而，近期未用過藥物的雙相情感障礙患者在抑郁發(fā)作期間的白細(xì)胞中三羧酸酶活性與健康參與者并無差異 。這些發(fā)現(xiàn)表明三羧酸循環(huán)的變化可能是慢性雙相情感障礙的結(jié)果和/或特定于組織。

據(jù)報道，在雙相抑郁癥中，一些證據(jù)表明鈣穩(wěn)態(tài)和線粒體功能障礙中的凋亡蛋白有關(guān)?？沟蛲龅鞍?Bcl-2 由假定的雙相情感障礙易感基因位點(diǎn)編碼，可調(diào)節(jié)與線粒體功能相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣動力學(xué)。在來自雙相情感障礙患者血液樣本的 B 淋巴母細(xì)胞系中，與健康對照細(xì)胞系相比，Bcl-2 SNP rs956572 (G/G) 基因型與較低的 Bcl-2 mRNA 和蛋白質(zhì)水平相關(guān)。與其他基因型和健康個體相比，Bcl-2 SNP rs956572 (G/G) 基因型也顯示出更高的基礎(chǔ)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。在對死后海馬中的 44 種促凋亡基因的表達(dá)進(jìn)行評估時，發(fā)現(xiàn)其中 19 種基因在雙相情感障礙中顯著上調(diào)，這與接觸情緒穩(wěn)定劑無關(guān)。在精神分裂癥患者中沒有觀察到這種上調(diào)，這表明凋亡基因表達(dá)的上調(diào)不太可能與躁狂??癥有關(guān)，但可能有助于雙相抑郁癥的主導(dǎo)階段。一項(xiàng)死后額葉皮質(zhì)基因解碼還顯示，與非精神病對照組相比，雙相情感障礙(BD)患者促凋亡因子的蛋白質(zhì)和 mRNA 水平顯著增加，抗凋亡因子的水平顯著下降。

凋亡標(biāo)志物和線粒體蛋白之間存在聯(lián)系，雙相情感障礙患者外周血細(xì)胞中的線粒體裂變/融合蛋白與凋亡標(biāo)志物之間存在顯著的負(fù)相關(guān)性。與健康對照組相比，雙相情感障礙患者中促凋亡活性 caspase-3 蛋白的水平顯著升高，而抗凋亡蛋白和線粒體融合相關(guān)蛋白的水平顯著降低。報道稱，線粒體融合相關(guān)蛋白與線粒體內(nèi)容標(biāo)志物之間存在正相關(guān)性。該基因解碼報道稱，雙相情感障礙患者雙相抑郁癥的發(fā)病年齡（平均 15.31 歲）比躁狂癥（平均 19.11 歲）更年輕，這表明基因解碼結(jié)果可能與雙相抑郁癥而非躁狂癥有關(guān)。雙相抑郁癥中細(xì)胞凋亡和線粒體功能之間的反比關(guān)系表明，雙相抑郁癥中線粒體功能下降，細(xì)胞凋亡增加。

藥物治療證據(jù)

尸檢額葉皮質(zhì)分析顯示，接受鋰治療的雙相情感障礙患者的 ETC 復(fù)合物 I 高于未接受鋰治療的患者。長期用鋰和丙戊酸治療培養(yǎng)細(xì)胞也可增強(qiáng)細(xì)胞呼吸速率和線粒體功能（由線粒體膜電位和氧化決定）。鋰和丙戊酸還能防止線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性。這可能表明，線粒體功能的增強(qiáng)可能在介導(dǎo)鋰和丙戊酸治療雙相情感障礙的治療效果中發(fā)揮作用。

與此想法相一致的是，已知能增強(qiáng)線粒體功能的藥物（稱為線粒體調(diào)節(jié)劑）已被基因解碼作為雙相抑郁癥的潛在輔助治療。N-乙酰半胱氨酸除其他許多作用外，還能提高線粒體能量生成的效率，在一些但并非所有雙相抑郁癥試驗(yàn)中顯示出療效信號。輔酶Q10是一種脂溶性苯醌，存在于線粒體的磷脂雙層中，具有兩個主要作用：它在線粒體 ETC 內(nèi)運(yùn)送電子，并作為一種有效的抗氧化劑。輔酶Q10 顯著降低了雙相抑郁癥的嚴(yán)重程度，而不會改變肌酸激酶活性。肌酸在大腦能量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用，作為細(xì)胞漿和線粒體能量貨幣 ATP 池的緩沖劑。一水肌酸作為雙相抑郁癥患者的輔助治療，與安慰劑相比，患者的言語流暢性顯著改善，但在其他神經(jīng)心理學(xué)測試中無此表現(xiàn)。另一項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，一水肌酸在治療雙相抑郁癥方面與安慰劑相比并不有效，但考慮到緩解標(biāo)準(zhǔn)，一水肌酸的效果優(yōu)于安慰劑。然而，也有報道稱，補(bǔ)充一水肌酸可使輕躁狂/躁狂轉(zhuǎn)換，這表明僅針對線粒體功能可能不足以治療雙相抑郁癥。

雙相抑郁癥中的炎癥

細(xì)胞因子和其他炎癥標(biāo)志物抑制線粒體的能量產(chǎn)生。炎癥機(jī)制可能通過調(diào)節(jié)突觸傳遞/可塑性和神經(jīng)元存活在雙相情感障礙病理生理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。證據(jù)主要是基于 RNA 和蛋白質(zhì)的：與健康對照組相比，雙相情感障礙(BD)患者的白細(xì)胞介素 (IL)-4、腫瘤壞死因子 (TNF) -α、可溶性 TNF 受體 1 (sTNFR1) 和可溶性 IL-2 受體濃度持續(xù)升高。然而，需要在抑郁和躁狂階段的背景下清楚地解釋這些發(fā)現(xiàn)。

RNA和蛋白質(zhì)證據(jù)

在血液中，炎癥基因的 mRNA 水平組合已被證明可以將處于心境正常期的雙相情感障礙患者與健康對照者區(qū)分開來，診斷效力為 0.85 。盡管有證據(jù)表明雙相情感障礙患者及其后代存在炎癥基因的共同異常表達(dá)，這表明炎癥是一個風(fēng)險因素，但一項(xiàng)雙胞胎基因解碼表明，在共同的基因表達(dá)中，共同的環(huán)境因素比遺傳因素起主導(dǎo)作用。也就是說，雙相情感障礙(BD)中的炎癥很可能反映了該疾病的后果。

7 名抑郁癥和 1 名躁狂癥雙相情感障礙患者與健康對照者和情緒正常的雙相情感障礙患者相比，炎癥基因表達(dá)更高，而健康對照者和情緒正常的雙相情感障礙患者之間沒有差異。另一項(xiàng)基因解碼報告稱，雙相情感障礙(BD)患者（75 名情緒正?；颊?、14 名躁狂/輕躁狂患者、45 名抑郁癥患者）的所有細(xì)胞因子水平，包括 slL-2R、C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 和 sTNFR1 均高于健康對照者，抑郁雙相情感障礙患者的 sTNFRl 和 slL-2R 低于躁狂癥和情緒正常的患者。一項(xiàng)薈萃分析表明，在雙相情感障礙中，躁狂和抑郁癥患者可能都存在 TNF-α 水平升高，而 sTNfRI 和 CRP 升高可能是躁狂癥所特有的。盡管結(jié)果存在一些不一致之處，特別是關(guān)于雙相情感障礙的不同情緒狀態(tài)，但這些發(fā)現(xiàn)支持了抗炎藥物治療雙相情感障礙的潛力，并且不存在在情緒狀態(tài)之間切換的風(fēng)險。

藥物治療證據(jù)

當(dāng)前患有雙相抑郁癥的患者基線血液 IL-6 水平與睡眠剝奪和睡眠時相提前的抗抑郁效果呈負(fù)相關(guān)。也就是說，炎癥程度越高，治療效果越差。同樣，與對鋰劑有反應(yīng)的雙相抑郁癥患者相比，對鋰劑有反應(yīng)的雙相抑郁癥患者的 IL-2、IL-6 和 IL-10 等炎癥標(biāo)志物水平明顯較低。

多項(xiàng)臨床和臨床前基因解碼表明，情緒穩(wěn)定劑的作用機(jī)制可能包括減少炎性細(xì)胞因子。首次開始藥物治療的雙相情感障礙患者在接受 3 個月的鋰治療后，細(xì)胞因子產(chǎn)生減少。此外，對于 BD（主要為心境正常）患者，單藥治療或鋰、卡馬西平、丙戊酸和/或抗精神病藥聯(lián)合治療與炎性基因表達(dá)下調(diào)有關(guān)。然而，抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物和左旋甲狀腺素藥物與炎性基因表達(dá)的變化無關(guān)。一項(xiàng)關(guān)于單一療法的系統(tǒng)評價報告稱，長期使用鋰和心境正常與正常細(xì)胞因子水平有關(guān)。丙戊酸的使用與細(xì)胞因子水平無關(guān)，但只有兩項(xiàng)基因解碼符合單一療法標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)關(guān)于使用喹硫平或安慰劑進(jìn)行人際社會節(jié)律治療對雙相抑郁癥患者療效的試點(diǎn)試驗(yàn)報告稱，與安慰劑組相比，喹硫平組的促炎細(xì)胞因子水平較高，抗炎細(xì)胞因子水平較低。然而，這項(xiàng)試點(diǎn)試驗(yàn)并未匹配藥物治療條件下的基線細(xì)胞因子水平，也未報告治療結(jié)束時抑郁水平的任何變化，因此結(jié)果可能與雙相抑郁癥狀無關(guān)。

雙相抑郁癥中的氧化應(yīng)激

線粒體功能障礙和炎癥可導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激本身會抑制線粒體功能，導(dǎo)致神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生減弱，導(dǎo)致雙相抑郁癥中的細(xì)胞凋亡和神經(jīng)變性增加。事實(shí)上，DNA、RNA、蛋白質(zhì)和酶分析證明雙相抑郁癥患者氧化應(yīng)激增加。藥物治療證據(jù)也支持雙相抑郁癥治療效果與抗氧化活性之間的關(guān)聯(lián)。

DNA證據(jù)

抗氧化基因超氧化物歧化酶 2 (SOD2) 和谷胱甘肽過氧化物酶 3 的 SNP 與患有雙相情感障礙的抑郁青少年的腦容量存在不同的關(guān)聯(lián)[ 82 ]。具體而言，與具有相同 SNP 的健康組相比，雙相情感障礙(BD)SOD2 rs4880 GG 組的前扣帶皮層較小，與雙相情感障礙CC 和 HC A 等位基因攜帶者組相比，雙相情感障礙(BD)谷胱甘肽過氧化物酶 3 rs3792797 A 等位基因攜帶者的額葉和頂葉較小。SOD rs4880 與活性氧 (ROS) 增加有關(guān)，這可能在腦容量減少中發(fā)揮作用。谷胱甘肽過氧化物酶 3 rs3792797 與抗氧化途徑減少有關(guān)，與克羅恩病的風(fēng)險增加有關(guān)。此外，與健康個體相比，情緒正常的雙相情感障礙患者的白細(xì)胞氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的 DNA 損傷增加，堿基切除修復(fù)能力下降 [ 90 ]。總體而言，這些氧化應(yīng)激發(fā)現(xiàn)可能與雙相情感障礙患者的長期抑郁有關(guān)。

RNA、蛋白質(zhì)和酶證據(jù)

與健康對照組相比，30 名雙相抑郁癥患者血清中氧化劑一氧化氮水平升高，而抗氧化劑超氧化物歧化酶 (SOD) 水平降低，這表明雙相抑郁癥患者應(yīng)對氧化應(yīng)激的能力受損。與這一發(fā)現(xiàn)一致，尸檢基因解碼報告稱，雙相抑郁癥患者海馬中超氧化物歧化酶1 (SOD1) 和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶等抗氧化酶的基因表達(dá)明顯下調(diào)，這一發(fā)現(xiàn)可能與雙相抑郁癥作為主要階段有關(guān)。谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶與腦中主要的抗氧化劑谷胱甘肽結(jié)合形成無毒產(chǎn)物。血清硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)增加和 Na+–K+-ATPase 活性降低表明存在氧化應(yīng)激，如脂質(zhì)過氧化，與健康對照組相比，未接受藥物治療的雙相抑郁癥患者有這些表現(xiàn)。

與躁狂癥或情緒正?；颊吆徒】祵φ战M相比，躁郁癥患者的血清蛋白羰基含量增加，從而衡量其氧化蛋白損傷也更嚴(yán)重。在基因解碼患有和未患有躁郁癥的個體的死后前額葉皮質(zhì)大腦時，發(fā)現(xiàn)復(fù)合物 I 活性降低與蛋白質(zhì)氧化增加（通過蛋白質(zhì)羰基化和 3-硝基酪氨酸水平衡量）之間存在相關(guān)性。此外，據(jù)報道，在抑郁發(fā)作期間，躁郁癥患者的復(fù)合物 II 活性與氧化應(yīng)激指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)，這表明線粒體氧化應(yīng)激相關(guān)的線粒體功能障礙可能導(dǎo)致躁郁癥。鈣結(jié)合蛋白 S100B 是衡量累積氧化應(yīng)激的指標(biāo)，躁郁癥患者的鈣結(jié)合蛋白 S100B 水平大約是健康受試者的兩倍。在這些參與者中，S100B 水平與線粒體凋亡標(biāo)志物細(xì)胞色素c 釋放相關(guān)，支持氧化應(yīng)激/線粒體功能障礙在雙相抑郁癥中的相互作用。

藥物治療證據(jù)

在一項(xiàng)針對雙相抑郁癥的臨床試驗(yàn)中，鋰可以降低血清中硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)的含量，且與無反應(yīng)者相比，對鋰有反應(yīng)者的血清硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)含量進(jìn)一步降低。這些發(fā)現(xiàn)與臨床前結(jié)果一致，在臨床前基因解碼中，即在出現(xiàn)抑郁樣癥狀的大鼠中，慢性鋰治療可減輕由慢性可變應(yīng)激源(如束縛和噪音)引起的氧化應(yīng)激，這是通過增加SOD和總抗氧化活性來實(shí)現(xiàn)的。鋰還通過增加大鼠皮質(zhì)細(xì)胞中不同谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶同工酶的mRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)水平來證明其抗氧化作用。此外，鋰或丙戊酸可顯著抑制大鼠大腦皮質(zhì)細(xì)胞中各種損傷引起的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的氧化損傷。鋰和丙戊酸還被證實(shí)能抑制人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞和鼠海馬細(xì)胞中由H 2 O 2誘導(dǎo)的和復(fù)合物 I 抑制劑魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞色素 c 釋放、胱天蛋白酶 3 活化和細(xì)胞死亡 。在這些細(xì)胞中，鋰、丙戊酸、卡馬西平和拉莫三嗪可提高主要抗氧化劑谷胱甘肽的水平和谷氨酸-半胱氨酸連接酶（谷胱甘肽合成中的限速酶）的表達(dá)。這些結(jié)果支持情緒穩(wěn)定藥物對抗氧化應(yīng)激的神經(jīng)保護(hù)功能。

一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)表明，N-乙酰半胱氨酸（谷胱甘肽的前體）在雙相抑郁癥患者中具有輔助作用，與安慰劑相比，其療效呈陽性。N-乙酰半胱氨酸作為雙相抑郁癥的維持治療似乎也有益。澳大利亞的這些有希望的結(jié)果促使巴西、丹麥和美國進(jìn)行更多 N-乙酰半胱氨酸治療雙相抑郁癥的試驗(yàn)。最近對 N-乙酰半胱氨酸作為雙相抑郁癥輔助治療的所有雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，證實(shí)了其在減輕抑郁癥狀方面優(yōu)于安慰劑，且效果中等（95% 置信區(qū)間為 0.06–0.84）。雖然這些發(fā)現(xiàn)非常有希望，但顯著的異質(zhì)性（I 2  = 49%）反映了較近期的試驗(yàn)結(jié)果，這些結(jié)果并未顯示 N-乙酰半胱氨酸和安慰劑在統(tǒng)計學(xué)上存在顯著差異。對基線抑郁評分、平均 N-乙酰半胱氨酸劑量和基因解碼持續(xù)時間的調(diào)節(jié)分析未能解釋異質(zhì)性。

曲美他嗪

雙相抑郁癥的治療選擇很少。當(dāng)務(wù)之急是找到能夠針對與雙相抑郁癥相關(guān)的生物過程的藥物，以最大限度地提高獲得積極結(jié)果的機(jī)會。從首次發(fā)現(xiàn)到最終獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)，藥物開發(fā)通常需要 20-30 億美元，耗時 13-15 年。另一種選擇是藥物再利用，它得到政府和資助機(jī)構(gòu)的大力支持，被認(rèn)為是一種高效、有效的選擇。此外，藥物再利用可能特別適合于氧化應(yīng)激和合并癥較多的情況。佳學(xué)基因檢測認(rèn)為曲美他嗪是一種很有前途的藥物，可以將其再利用以針對線粒體功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激來治療雙相抑郁癥。

鹽酸曲美他嗪是一種抗缺血藥，廣泛用于冠狀動脈疾病的治療。它是一種哌嗪衍生物，分子式為 C1 4 H 24 Cl 2 N 2 O 3（1-[(2,3,4-三甲氧基苯基) 甲基]哌嗪二鹽酸鹽）。中性曲美他嗪在水溶液中溶解度很低，而其二鹽酸鹽形式可溶于水。曲美他嗪以 20 mg 速釋片或 35 mg 緩釋片形式出售 。曲美他嗪吸收迅速，生物利用度高，速釋片在 1.8 小時內(nèi)達(dá)到血漿峰濃度 53.6 mg/L，緩釋片在 24 小時內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。

佳學(xué)基因檢測已使用糖尿病計算機(jī)治療發(fā)現(xiàn)模型確定曲美他嗪是治療雙相抑郁癥的候選藥物，該模型導(dǎo)致了治療糖尿病的 2 期臨床試驗(yàn)取得成功。在這種跨學(xué)科改編中，人類 NT2-N 神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)物接受了一線雙相抑郁癥藥物或載體混合物的治療，以檢測有效療法的總體效果。RNAseq 用于測量全基因組 mRNA 水平，以發(fā)現(xiàn)最能描述整體藥物效果的基因表達(dá)特征。該基因表達(dá)特征以 >99% 的功效預(yù)測藥物效果，然后通過候選基因檢測予以證實(shí)。然后，佳學(xué)基因檢測用陽性（藥物混合物）對照、陰性對照（載體）和Prestwick 庫中的960 種非專利化合物( http://www.prestwickchemical.com/libraries-screening-lib-pcl.html ) 處理新的 NT2-N 細(xì)胞。根據(jù)基因表達(dá)的變化，計算出每種藥物相對于藥物混合物的相似度得分。然后，佳學(xué)基因檢測排除了尚未批準(zhǔn)用于人類、具有潛在毒性問題、從未上市或未知會穿過血腦屏障的化合物。經(jīng)過這樣的篩選，曲美他嗪被確定為治療雙相抑郁癥最有希望的候選藥物，因?yàn)樗蔷癫W(xué)中的新藥，具有出色的安全性，并且能穿過血腦屏障。使用社會隔離和慢性束縛大鼠模型，佳學(xué)基因檢測證實(shí)了曲美他嗪（30 mg/kg）每天注射一次，持續(xù) 2 周，具有類似抗抑郁的作用，表現(xiàn)為強(qiáng)迫游泳測試中不動性降低。佳學(xué)基因檢測還觀察了曲美他嗪對易出現(xiàn)抑郁樣行為的 Flinders Sensitive Line 大鼠的抗抑郁作用。

曲美他嗪的主要機(jī)制是調(diào)節(jié)線粒體的能量產(chǎn)生。線粒體主要利用葡萄糖或脂肪酸的氧化來產(chǎn)生ATP。雖然脂肪酸氧化每克產(chǎn)生的ATP更多，但需要更多的氧氣，并且產(chǎn)生ATP的速度比葡萄糖氧化慢，這增加了細(xì)胞缺氧和氧化應(yīng)激等風(fēng)險。具體而言，在長時間連續(xù)快速的神經(jīng)元放電期間，脂肪酸氧化可能跟不上所需的快速ATP生成，因此它不如葡萄糖氧化適合腦代謝。幸運(yùn)的是，抑制脂肪酸氧化可以使代謝過程更多地依賴于有效的葡萄糖氧化。曲美他嗪是3-酮脂酰輔酶A硫解酶的選擇性抑制劑，3-酮脂酰輔酶A硫解酶是脂肪酸氧化中的關(guān)鍵酶。通過選擇性抑制游離脂肪酸的β-氧化，曲美他嗪促進(jìn)葡萄糖氧化并降低氧消耗。曲美他嗪還能增加丙酮酸脫氫酶活性，從而減少乳酸積累。這些過程最終導(dǎo)致曲美他嗪減少細(xì)胞內(nèi)鈣離子積累、活性氧和中性粒細(xì)胞浸潤，從而增加細(xì)胞膜穩(wěn)定性。

曲美他嗪雖然被用作抗心絞痛藥物，在代謝過程受損時提高代謝效率，但據(jù)推測具有上述細(xì)胞保護(hù)作用。事實(shí)上，臨床前和臨床基因解碼表明，與鹽水或載體相比，曲美他嗪不僅對線粒體能量代謝有益，而且對炎癥和氧化應(yīng)激也有益。這些文獻(xiàn)強(qiáng)烈表明曲美他嗪具有解決雙相抑郁癥病理生理關(guān)鍵要素的潛力（圖 2）。

曲美他嗪的線粒體和代謝功能

臨床前基因解碼

在大鼠離體心臟中進(jìn)行的部分或完全缺血再灌注模型表明，曲美他嗪加速了磷酸化的恢復(fù)，這歸因于曲美他嗪的快速能量轉(zhuǎn)移。在經(jīng)歷冷缺血-再灌注損傷的大鼠腎臟中也得到了重復(fù)。同樣，一項(xiàng)離體大鼠心臟缺血基因解碼表明，曲美他嗪可增加線粒體復(fù)合物 I 活性，降低氧消耗和自由基產(chǎn)生，從而增加線粒體的完整性和功能維持。

體內(nèi)基因解碼也證明了曲美他??嗪對線粒體的影響。向供體和受體注射曲美他嗪（5 mg/kg）可顯著預(yù)防肺移植損傷，導(dǎo)致 ATP 水平顯著升高和氧合改善。在大鼠中，在誘發(fā)急性心肌缺血前 7 天管飼曲美他嗪（10 mg/kg/天）可保留線粒體結(jié)構(gòu)，改善呼吸控制率和線粒體復(fù)合物 I 活性，以及??線粒體的生物合成和融合。

曲美他嗪可改善缺血性損傷以外的線粒體功能。在誘導(dǎo)癲癇發(fā)作之前給大鼠腹膜內(nèi)注射曲美他嗪（25 mg/kg/天，持續(xù) 5 天）可防止海馬神經(jīng)元凋亡。給誘發(fā)心肌梗死和抑郁的大鼠注射曲美他嗪可提高血清和血小板的 5-羥色胺水平。然而，腦 5-羥色胺水平顯著下降。作者推測這是由于曲美他嗪影響腦組織細(xì)胞代謝，并可能將 5-羥??色胺從腦組織轉(zhuǎn)運(yùn)到周圍神經(jīng)系統(tǒng)。用棕櫚酸刺激培養(yǎng)的大鼠肌細(xì)胞顯示線粒體 ATP 水平、耗氧率、線粒體體積下降，每個細(xì)胞的線粒體增加，表明線粒體裂變增加。所有這些過程都可以用曲美他嗪預(yù)先治療來逆轉(zhuǎn)。大鼠糖尿病相關(guān)心肌病可通過口服管飼曲美他嗪 8 周（30 mg/kg/天）來挽救，同時還可降低胰島素抵抗。

雖然曲美他嗪能夠明顯增強(qiáng)線粒體功能，但這些結(jié)果通常并未評估曲美他嗪對健康組織的影響。因此，一個重要的問題仍然存在。曲美他嗪是否會推動線粒體過程超越健康的線粒體功能？Fantini 等人的基因解碼表明，在培養(yǎng)的大鼠心室肌細(xì)胞中，曲美他嗪的有益作用僅在細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)時觀察到，而在常氧條件下則未觀察到，這表明曲美他嗪是一種代謝調(diào)節(jié)劑，在健康狀態(tài)下不會增加線粒體功能 。同樣，曲美他嗪治療 (0.5 mg/kg) 通過抗凋亡途徑保護(hù)缺血/再灌注損傷中的小鼠肌細(xì)胞，而不影響健康對照。一項(xiàng)關(guān)于健康大鼠腦線粒體的基因解碼也沒有觀察到曲美他嗪對線粒體通透性轉(zhuǎn)換的任何直接影響。

臨床基因解碼

接受灌注成像和血運(yùn)重建的既往心肌梗死患者顯示，與安慰劑相比，服用一片曲美他嗪 (60 mg) 可改善線粒體的氧化代謝。與安慰劑相比，心肌病患者服用三個月的曲美他嗪 (70 mg/天) 可降低心肌β氧化率，表明其能夠?qū)⒕€粒體過程轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟茄趸?。兩個 90 天的曲美他嗪 (60 mg/天) 治療周期也增加了 9 名患者的心臟磷酸肌酸/ATP 比率（但 3 名患者顯示下降），這表明線粒體能量得到改善。

曲美他嗪的抗炎作用

臨床前基因解碼

中性粒細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是白細(xì)胞的主要類型。中性粒細(xì)胞增加是炎癥的可靠標(biāo)志。在麻醉兔心臟發(fā)生心肌梗死后，急性靜脈輸注曲美他嗪可顯著降低中性粒細(xì)胞，從而防止炎癥發(fā)生。大鼠長期注射曲美他嗪（3mg/kg/天，持續(xù) 1 周）也有類似的結(jié)果。曲美他嗪也能減弱體外由甲酰甲硫氨酰亮氨酰肽激活的人中性粒細(xì)胞。有趣的是，曲美他嗪似乎僅在中性粒細(xì)胞水平過高時才會降低中性粒細(xì)胞。在小鼠膿毒癥和內(nèi)毒血癥中，曲美他嗪（60 mg/kg）促進(jìn)中性粒細(xì)胞募集至心臟組織并減輕心肌功能障礙。

脂多糖注射會引起強(qiáng)烈的炎癥，而曲美他嗪(60 mg/kg/天，連續(xù) 3 天)可通過抑制巨噬細(xì)胞促炎細(xì)胞因子來防止脂多糖誘導(dǎo)的心肌功能障礙和細(xì)胞凋亡。事實(shí)上，炎癥常常隨著細(xì)胞凋亡而消退，曲美他嗪抗炎作用的大部分證據(jù)來自于細(xì)胞凋亡和細(xì)胞存活的證據(jù)。例如，口服管飼曲美他嗪 8 周(30 mg/kg/天)可減少糖尿病大鼠的心臟細(xì)胞凋亡。曲美他嗪(2.5 mg/kg 急性預(yù)處理)對心肌梗死豬的心臟細(xì)胞凋亡的抑制作用也在心肌梗死的豬身上得到了復(fù)制。在類似的小型豬微栓塞模型中，曲美他嗪預(yù)處理（2.5 mg/kg）通過抑制促炎性程序性細(xì)胞死亡/核因子 κB/TNF-α 通路減少心肌損傷。在一項(xiàng)新生大鼠體外心肌細(xì)胞缺氧/復(fù)氧基因解碼中，曲美他嗪預(yù)處理減少了細(xì)胞凋亡和炎癥。曲美他嗪的這些抗炎特性在小鼠舒尼替尼誘發(fā)的心臟毒性模型中得到了復(fù)制。

基因解碼還表明曲美他嗪可以降低心臟和血液以外其他器官的炎癥標(biāo)志物。在缺血豬腎中，靜脈注射 5 或 10 mg/kg 曲美他嗪可顯著減少 CD4+ 淋巴細(xì)胞。當(dāng)培養(yǎng)的小鼠骨骼肌細(xì)胞被促炎細(xì)胞因子 TNF-α 萎縮時，曲美他嗪不僅能顯著逆轉(zhuǎn)肌管大小的減少，還能增加肌球蛋白重鏈表達(dá)并誘導(dǎo)肥大。這些基因解碼清楚地表明曲美他嗪是一種外周抗炎藥物。曲美他嗪具有親脂性，能穿過血腦屏障，因此它很可能在腦中發(fā)揮抗炎作用。至少有一項(xiàng)基因解碼表明，急性注射曲美他嗪 (10 mg/kg) 可減輕糖尿病和癲癇大鼠的海馬炎癥（以 TNF-α 和 IL-1β 測量），同時防止癲癇發(fā)作和相關(guān)的認(rèn)知障礙。這些影響與 ATP/二磷酸腺苷比率增加相關(guān)。

臨床基因解碼

臨床已基因解碼了曲美他嗪對多種直接和間接炎癥反應(yīng)標(biāo)志物的影響。與未治療組相比，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)前三天口服曲美他嗪 (60 mg/天) 可降低成形術(shù)前后的 CRP 和亞硝酸鹽水平，并降低成形術(shù)后的 TNF-α 。同樣，在患有糖尿病和特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病的志愿者中，口服曲美他嗪 (20 mg，每日三次) 可在 6 個月內(nèi)維持 CRP 水平穩(wěn)定，而安慰劑對照組則顯示 CRP 升高。Bobescu 和同事 (2021) 進(jìn)行了一項(xiàng)大型基因解碼，涉及 570 名冠狀動脈疾病癥狀未得到充分治療的患者，以檢查曲美他嗪 (70 mg/天) 的效果。他們觀察到，與未治療組相比，曲美他嗪在治療 6 個月后顯著降低了 CRP 水平。

在接受冠狀動脈搭橋術(shù)的受試者中，與安慰劑治療相比，口服曲美他嗪（60 mg/天）12 至 15 天可顯著降低基線、主動脈松開后 5 分鐘、術(shù)后 12 和 24 小時的 IL-6 水平。Shao 等人基因解碼了曲美他嗪（60 mg/天）單獨(dú)使用和與輔酶 Q10 合用治療急性病毒性心肌炎的情況，發(fā)現(xiàn)與基線相比，接受曲美他嗪治療的兩組在治療 2 周時促炎標(biāo)志物如 TNF-α 和 IL-8 均降低。在一項(xiàng)隨機(jī)基因解碼中，在擇期冠狀動脈支架植入期間處方曲美他嗪（35 mg/天）4 天，曲美他嗪組顯示 IL-6 降低。對于穩(wěn)定性難治性心絞痛患者，輔助治療曲美他嗪（70 mg/kg/天）可通過降低 IL-1β 等炎癥標(biāo)志物顯著增強(qiáng)體外反搏干預(yù)效果。

曲美他嗪的抗氧化作用

臨床前基因解碼

體外證據(jù)支持曲美他嗪是一種抗氧化劑。順鉑在大鼠心肌細(xì)胞中引起的心臟毒性得益于曲美他嗪，曲美他嗪降低了 ROS 和氧化應(yīng)激產(chǎn)物丙二醛，同時增加了抗氧化劑 SOD 和過氧化氫酶。在缺氧/復(fù)氧的大鼠胚胎心肌細(xì)胞中，曲美他嗪預(yù)處理可減輕氧化應(yīng)激蛋白（如乳酸脫氫酶和 ROS）的增加。在培養(yǎng)的人內(nèi)皮祖細(xì)胞中，曲美他嗪通過增加 SOD 和減少丙二醛來抵御過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激。

也有體內(nèi)證據(jù)，曲美他嗪 (5 mg/kg) 預(yù)先治療可減弱大鼠心臟缺血/再灌注后的超氧化物水平。在患有 2 型糖尿病心肌病的大鼠中，曲美他嗪 (10 mg/kg/天，持續(xù) 11 周) 通過抑制氧化應(yīng)激緩解了糖尿病引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能變化。此外，急性曲美他嗪注射 (5 或 10 mg/kg) 顯著降低心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞中的 ROS。在動脈粥樣硬化大鼠中，曲美他嗪 (30 mg/kg/天，持續(xù) 12 周) 可防止 ROS 上調(diào)，恢復(fù)抗氧化 SOD 水平，同時降低氧化低密度脂蛋白和丙二醛。曲美他嗪（10 mg/kg/天，持續(xù) 2 周）可降低阿米卡星引起的外周血氧化應(yīng)激，阿米卡星是一種廣泛使用的抗生素，可產(chǎn)生耳毒性作用，從而損害耳蝸。曲美他嗪（5 或 25 mg/kg 單次注射）可恢復(fù)腦缺血再灌注損傷后降低的腦內(nèi) SOD 水平。曲美他嗪（10 或 20 mg/kg/天，持續(xù)長達(dá) 5 周）還可顯著緩解小鼠戊四唑誘發(fā)的癲癇，同時降低脂質(zhì)過氧化并增加腦內(nèi)谷胱甘肽水平。

在缺血/再灌注損傷大鼠腸道中，靜脈注射曲美他嗪 (3 mg/kg) 可降低丙二醛和髓過氧化物酶，后者是一種催化 ROS 形成的促氧化酶。在腎臟組織中，急性或慢性全身注射曲美他嗪已被證明可減少免疫抑制劑引起的腎功能不全中的硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì) ，并防止大鼠缺血/再灌注損傷中 SOD、谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶或谷胱甘肽的降低。在缺血/再灌注大鼠前腦損傷中也觀察到了類似的結(jié)果，其中慢性曲美他嗪 (單獨(dú)使用或與孕酮聯(lián)合使用) 可減輕 SOD 和谷胱甘肽的降低，同時防止丙二醛和脂質(zhì)過氧化物酶的增加。同樣，在大鼠腦中，治療前注射曲美他嗪（25 mg/kg/天，持續(xù)7天）可防止散發(fā)性阿爾茨海默病模型中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和丙二醛測量到的氧化變化。后者的基因解碼結(jié)果證實(shí)，曲美他嗪可以穿過血腦屏障，減少腦中的氧化應(yīng)激。

最后，曲美他嗪可以緩解生活方式相關(guān)損傷后的氧化應(yīng)激。大鼠口服曲美他嗪（6 mg/kg/天，最長 42 天）能夠防止坐骨神經(jīng)受擠壓后丙二醛和一氧化氮增加以及谷胱甘肽減少。小鼠高脂飲食 8 周后，胰島素敏感性和錳依賴性 SOD 活性降低，丙二醛增加，而上述所有現(xiàn)象都可以通過同時服用曲美他嗪（10 mg/kg/天，胃內(nèi)注射）來預(yù)防。在該基因解碼中，曲美他嗪在減少氧化應(yīng)激方面的效果大于日常運(yùn)動干預(yù)，顯示出其作為強(qiáng)效抗氧化劑的潛力。

臨床基因解碼

在急性病毒性心肌炎患者中，單獨(dú)使用兩周曲美他嗪（60 mg/d，共兩周）或與輔酶 Q10 聯(lián)合使用可增加 SOD 和谷胱甘肽水平，同時降低丙二醛水平（與基線相比）。在接受血液透析和持續(xù)性腹膜透析的終末期腎病患者中，曲美他嗪（60 mg/d，共 6 個月）也可有效降低丙二醛水平（與基線相比）。

佳學(xué)基因觀點(diǎn)

雙相抑郁癥在個體發(fā)生和臨床特征方面與重度抑郁癥不同。不建議使用抗抑郁藥單藥療法治療雙相抑郁癥，這一事實(shí)突顯了它們之間的生物學(xué)差異?！峨p相抑郁癥基因檢測及其靶向藥物》重點(diǎn)介紹了與雙相抑郁癥相關(guān)的三個主要生物學(xué)過程?？傮w而言，雙相抑郁癥中線粒體功能障礙、炎癥和氧化應(yīng)激的證據(jù)與跨組織類型、分子檢測和種族的許多重復(fù)結(jié)果一致。一個特別令人信服的假設(shè)是，雙相抑郁癥是一種線粒體能量生成減少的狀態(tài)，而躁狂癥中的線粒體能量生成增加可能會對這種狀態(tài)進(jìn)行過度補(bǔ)償 。曲美他嗪的主要活性僅在線粒體功能降低時才促進(jìn)線粒體能量生成，同時還針對雙相情感障礙抑郁和躁狂時發(fā)生的炎癥和氧化應(yīng)激，使其成為一種有前途的新型藥物治療候選藥物，可供臨床試驗(yàn)測試。如果此類試驗(yàn)取得積極成果，它可以迅速轉(zhuǎn)化為臨床治療，以治療雙相抑郁癥，因?yàn)樗捎?、成本低、安全、耐受性好。一?xiàng)隨機(jī)、雙對照、安慰劑對照試驗(yàn)，在歐洲、北非、亞洲和南美洲的 27 個國家的 365 個中心對 6000 多名已成功接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者進(jìn)行了長期曲美他嗪作為輔助療法的試驗(yàn)，該試驗(yàn)表明，在 27.5 個月的長期每日給藥后，與安慰劑相比，曲美他嗪的安全性和耐受性強(qiáng)。這樣的安全性優(yōu)于現(xiàn)有的雙相抑郁癥一線治療。綜上所述，《雙相抑郁癥基因檢測及其靶向藥物》為使用曲美他嗪作為治療雙相抑郁癥的有希望的候選藥物提供了理論依據(jù)。