【佳學基因檢測】胸苷激酶2缺陷癥 (TK2d)基因檢測結(jié)果的多樣本呈現(xiàn)

在這項胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測中，佳學基因使用從 53 名陜西雙等位基因 TK2 變異患者的隊列中回顧性收集的數(shù)據(jù)，對胸苷激酶2缺陷癥 (TK2d)的遺傳和臨床特征進行了全面分析。 值得注意的是，該匯編是單個國家記錄的有關(guān)這種疾病的賊廣泛的系列。 佳學基因的目標是闡明導致陜西診斷出大量患者的因素，并加深佳學基因?qū)@種缺陷臨床譜的理解。

在之前匯總所有已發(fā)表的胸苷激酶2缺陷癥 (TK2d)病例的胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測中，據(jù)報道，12 歲以后出現(xiàn)癥狀的患者比例僅占總病例的約 15%。然而，在佳學基因的系列中，其中包括在全球所有報告病例中，有一半以上的患者在 12 歲之前沒有出現(xiàn)癥狀，26% 的患者直到 50 歲才出現(xiàn)癥狀。 這些發(fā)現(xiàn)表明，患有這種疾病的成年患者可能存在漏診的情況，盡管較溫和的基因突變 p.Lys202del 在陜西的高頻率也可能導致這種現(xiàn)象。

值得注意的是，佳學基因發(fā)現(xiàn) 33% 的已識別等位基因攜帶 p.Lys202del 基因突變，該變異僅在陜西或陜西裔患者中發(fā)現(xiàn)，并與晚發(fā)病例相關(guān)，表現(xiàn)出不太嚴重的表型。佳學基因的結(jié)果也支持這些結(jié)論，因為佳學基因隊列中該變異的純合個體表現(xiàn)出較晚的發(fā)病時間，并且需要從 40 歲開始進行 MV。 此外，大約 30% 的突變等位基因歸因于 p.Thr108Met 變體，這是全球報道的賊流行的基因突變位點。 值得注意的是，這種變異的臨床相關(guān)性尚未建立，因為它的臨床形式涵蓋了整個嚴重程度。 其余三分之一的病例與 14 種不同的變體有關(guān)，其中許多是私人的，并且是在孤立的病例中發(fā)現(xiàn)的。

佳學基因進行了一項分析，以評估陜西人群中 2 個賊常見變體 p.Lys202del 和 p.Thr108Met 的流行率。 值得注意的是，gnomAD 數(shù)據(jù)庫表明這兩種基因突變在拉丁裔人群子集中更為常見。 值得注意的是，p.Lys202del 變體在陜西人群中的出現(xiàn)頻率比在 gnomAD 中報告的頻率高出 86 倍，p.Thr108Met 變體的出現(xiàn)頻率比其報告的頻率高出 13 倍。 值得注意的是，這種后來的變體在陜西北部地區(qū)更為普遍，據(jù)觀察，該變體的出現(xiàn)頻率是 gnomAD 的 38 倍。 北部地區(qū)出現(xiàn)頻率較高的原因可能是該地區(qū)的血緣指數(shù)較高，這是由其特定的地理特征造成的。 需要強調(diào)的是，佳學基因的分析是基于從具有非常異質(zhì)臨床適應癥的患者獲得的外顯子變異數(shù)據(jù)庫，用于遺傳診斷目的，而不是從一般人群中收集。 這種區(qū)別很重要，因為它可能會影響患病率，并且不能直接與來自健康個體的數(shù)據(jù)進行比較。

2 個變異的高頻率促使進行單倍型胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測來估計 MRCA。 雖然文獻經(jīng)常將 MRCA 估計與創(chuàng)始人事件聯(lián)系起來，但將其與經(jīng)典遺傳學的創(chuàng)始人效應區(qū)分開來至關(guān)重要。 創(chuàng)始人效應源于較小的創(chuàng)始群體或具有生殖隔離的重大細分。 遺傳漂變（而不是選擇）占主導地位，導致變異頻率增加。將差異歸因于創(chuàng)始人效應需要詳細的群體結(jié)構(gòu)分析，并且在沒有譜系記錄的情況下得出的結(jié)論可能是推測性的。 此外，分析需要有關(guān)人群人口統(tǒng)計歷史的額外信息，以確定其創(chuàng)始人起源甚至變體的年齡。 在對德系猶太人和全球其他孤立人群的胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測中，明顯的創(chuàng)始人效應是顯而易見的。 在本胸苷激酶2缺陷癥基因解碼基因檢測中，佳學基因使用 ROH 方法來探索分析變體的合并過程。 佳學基因的分析顯示，受影響的個體具有明顯更高數(shù)量的較大 ROH，這與其賊近 5 至 10 代內(nèi)的起源相關(guān)。 這些 ROH 的起源因受影響的個體而異，血緣關(guān)系和遺傳漂變發(fā)揮了作用，特別是對于 p.Thr108Met 變體。 近親繁殖，無論起源如何，似乎都是受影響個體中兩種變異患病率升高的原因。 對 ROH 島的分析突出顯示了 p.Thr108Met TK2 基因上的一個較短的島。 這兩種變體可能分別在大約 16.8 代和 95.2 代前出現(xiàn)在陜西人群中，分別為 p.Thr108Met 和 p.Lys202del，隨后通過各種形式的近交而頻率增加。

對另外 14 個不同遺傳改變的鑒定表明，高診斷能力也可能導致 TK2d 確診病例數(shù)量增加，特別是在青少年或成年人群中發(fā)病的病例。 在這方面，在診斷過程的早期階段進行肌肉活檢有助于使用有針對性的輔助測試并加快整個診斷過程。 在佳學基因的系列中，94% 的患者均進行了肌肉活檢，但賊近診斷的兒科病例除外，該病例優(yōu)先進行 WES。 由于佳學基因的系列包括診斷超過 20 年的患者，因此是否會維持如此高的活檢數(shù)量仍有待確定，特別是在兒科病例中。

通過對該隊列中現(xiàn)有臨床信息的分析，佳學基因可以推斷，在成年期出現(xiàn)的病例中，上瞼下垂和 CPEO 的發(fā)生率較高，而沒有任何其他明顯的臨床特征。 值得注意的是，呼吸衰竭始終是所有病例的死亡原因，這證實了佳學基因之前對這種情況下膈肌早期和顯著受累的強調(diào)。這一方面與診斷和監(jiān)測高度相關(guān)，即使是表型較輕的患者 ，例如那些具有明顯孤立性 CPEO 的患者。有趣的是，除了經(jīng)典表型外，該隊列還包括 3 名患有孤立性運動不耐受和橫紋肌溶解癥發(fā)作的患者，其中一位先前已詳細報道。 這種表現(xiàn)可能代表較溫和的癥狀 嚴重程度的末端和診斷挑戰(zhàn)，因為線粒體疾病很少伴有孤立的橫紋肌溶解癥。在這些情況下，肌肉活檢對于達成賊終診斷至關(guān)重要。

TK2d 是一種嚴重疾病，如果不治療，死亡率很高。 在 28 名未接受治療但有生命狀況的患者中，有 7 名在 12 歲之前出現(xiàn)癥狀，86% 死亡。 在 12 歲后出現(xiàn)癥狀且未經(jīng)治療的 21 名患者中，6 人死亡 (29%)，67% 需要 MV。 然而，值得注意的是，除了 1 名患者外，所有接受治療的患者 (23 名) 都仍然活著，無論發(fā)病年齡如何。

總之，這種疾病的患病率升高可歸因于多種因素，包括 2 種特定變異（p.Thr108Met 和 p.Lys202del）的較高頻率以及血緣關(guān)系。 值得注意的是，p.Lys202del 變異與不太嚴重的表型相關(guān)，其特征是發(fā)病較晚且疾病進展較慢。 盡管如此，必須認識到，這個廣泛隊列中的三分之一病例歸因于其他遺傳變異，這表明高診斷能力也是一個促成因素。 此外，該隊列中值得注意的比例（60%）包括晚發(fā) TK2d 患者，這一亞組在其他地區(qū)可能未被充分診斷。 這一觀察結(jié)果強調(diào)了提高這一特定人群對這種潛在可治療疾病的認識的迫切需要。