【佳學基因檢測】風濕性疾病Behçet's Disease白塞病的基因檢測

什么是白塞病？

白塞病一般指貝赫切特綜合征。貝赫切特綜合征又稱白塞病、貝希特病，簡寫為BD， 是一種炎癥性疾病，是血管炎的一種?？赡苡绊懜鞣N大小的動脈和靜脈。其特點是臨床表現(xiàn)多樣，包括口腔和生殖器潰瘍，這是血管炎的標志性病變，以及血管、胃腸道、關節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。這種疾病男性發(fā)病較多，中東和亞洲發(fā)病率更高。
 

白塞氏病、貝希特病的基因解碼

白塞病是從基因信息進代獲益明顯的一種血管炎。迄今為止基因解碼已經(jīng)對該疾病進行了五次大規(guī)模的基因研究，其中有四次GWASs和一次免疫芯片分析。這些分析發(fā)現(xiàn)了大量一致的遺傳風險位點，包括HLA區(qū)域。與其他血管炎一樣，HLA區(qū)域是白塞氏病的主要易感位點，經(jīng)典等位基因HLA-B*51與該疾病之間的相關性在過去幾年中已在不同種族群體中得到一致確認。此外，對該區(qū)域的密集基因分型和注釋發(fā)現(xiàn)了更多的獨立信號。在這方面，2013年發(fā)表的一項研究報告稱，HLA-B*51和白塞氏病之間的相關性可以通過位于HLA-B和MICA基因之間的SNP來解釋。基因解碼還確定了HLA區(qū)域內(nèi)的三個不同的位點，分別位于PSORS1C1（銀屑病易感性1候選1）、上游HLA-F-AS1（HLA-F反義RNA 1）和HLA Cw*16:02。此外，隨后的免疫芯片研究還增加了兩個基因位點，HLA-B*57和HLA-A*03，這說明HLA-B*51基因序列對白塞氏病的發(fā)生具有獨立的影響。

佳學基因同同時解碼了HLA區(qū)域以外的幾個位點，找出了同白塞氏病這種脈管炎的發(fā)生有強烈相關性的位點。2010年，在日本和土耳其人群中進行的第一次關于白塞氏病的GWASs研究發(fā)表，證明了IL10和IL23R/IL12RB2在白塞氏病的發(fā)生中的所展示的遺傳風險信息。隨后在對西班牙白塞式患者進行的免疫芯片研究中證實了與IL23R/IL12RB2基因座與疾病發(fā)生的相關性。IL10編碼一種細胞因子，通過抑制促炎細胞因子（如IL-6、IL-12和IL-1）的表達而發(fā)揮作用，但也通過增強B細胞存活、增殖和抗體產(chǎn)生促進B細胞反應。IL23R/IL12RB2基因座包含兩個在炎癥反應中起關鍵作用的基因。IL23R編碼IL-23受體的一個亞單位，而IL12RB2編碼IL-12受體鏈。IL-12和IL-23分別參與Th1和Th17細胞介導的免疫反應。

此外，一項后續(xù)研究對來自土耳其GWA的數(shù)據(jù)進行了解碼和注釋，確定了四個與白塞氏病易感性相關的新位點，它們是CCR1/CCR3（C-C基序趨化因子受體1/3）、STAT4（信號轉導和轉錄激活因子4）、KLRC4（殺傷細胞凝集素樣受體C4），ERAP1（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1）。所有這些位點在免疫反應中都起著相關作用。CCR1和CCR3基因形成一個趨化因子受體基因簇，也包括染色體區(qū)域3p21上還的CCR2、CCRL2、CCR5和CCXCR1。這些基因編碼的蛋白質(zhì)對于將效應免疫細胞招集到炎癥部位至關重要。STAT4編碼的蛋白質(zhì)是STAT轉錄因子家族的成員，介導對IL-12、IL-23和1型干擾素的反應，并調(diào)節(jié)Th1和Th17淋巴細胞的分化。在KLRC4區(qū)域檢測到的信號位于包含五個自然殺傷（NK）細胞受體基因（KLRK1、KLRC1、KLRC2、KLRC3和KLRC4）的單倍型區(qū)內(nèi)，其中一些基因充當CD4+和CD8+T細胞的共刺激因子。最后，ERAP1編碼一種氨基肽酶，該酶對通過HLA I類分子呈遞抗原至關重要。有趣的是，ERAP1基因序列的變化優(yōu)先為HLA-B*51陽性個體帶來白塞氏病的發(fā)病風險，因此表明兩種蛋白質(zhì)之間存在相互作用。

2013年，對韓國白塞式病患者進行的第三次GWAS揭示GIMAP4（鳥苷-5′-三磷酸酶（GTPase）IMAP家族成員4）為新的易感位點。該基因編碼一種屬于GTP結合超家族和核苷酸結合蛋白免疫相關核苷酸（IAN）亞家族的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)似乎在調(diào)節(jié)T細胞凋亡中發(fā)揮作用?；蚪獯a進行的功能研究表明，該區(qū)域內(nèi)最相關SNP的次要等位基因與較低的蛋白質(zhì)活性相關，并且白塞病患者的CD4+T細胞GIMAP4表達減少。

編碼IL-12 p35亞單位的IL-12a與白塞病之間的全基因組關聯(lián)也在對混合隊列（包括西歐、中東和土耳其BD病例）進行的GWAS中得到了明確。在隨后的免疫芯片研究中證實了這種關聯(lián)，其中JRKL/CNTN5（jerky-like/contactin 5）位點也被確定為白塞氏病的一個新的遺傳風險因素。JRKL編碼的蛋白質(zhì)功能未知，而CNTN5編碼免疫球蛋白超家族的一個成員，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過程中介導細胞表面相互作用。
 

白塞病基因解碼推進白塞病的有效治療

近年來，由于對該病致病機制的了解不斷增加，白塞病的治療已經(jīng)發(fā)生重大的改變。基因?qū)W的發(fā)現(xiàn)證明了在白塞氏病中由Th1和Th17細胞介導的免疫反應的顯著作用，多種促炎癥分子參與了白塞病的病理形態(tài)。這促進了新的生物療法的研究和出現(xiàn)，其中大多數(shù)針對細胞因子。

在這方面，抑制IL-1和IL-6在小病例系列和臨床試驗中顯示了最有趣的結果。具體而言，三種IL-1阻滯劑在白塞氏病患者中顯示出臨床療效，IL-1受體拮抗劑Anakina，以及直接靶向IL-1分子的卡那單抗和gevokizumab，已證明對所有白塞病的臨床表現(xiàn)有效，尤其是對最嚴重的眼部疾病。與IL-6抑制有關，托昔單抗已被證明在治療伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的白塞病患者以及控制葡萄膜炎方面非常有效，盡管在治療粘膜皮膚表現(xiàn)方面結果不盡如意。烏司他單抗和塞庫單抗在病例系列研究中也顯示了臨床療效。此外，烏司他單抗的臨床效用目前正在進行2期臨床試驗（NCT02648581）。

雖然有更明確的證據(jù)表明T細胞參與白塞氏病，但一些研究表明B淋巴細胞可能具有致病作用。事實上，使用利妥昔單抗去除B細胞也已成為白塞氏患者的一種有希望的治療方法。

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