【佳學基因 】遺傳性血管性水腫基因解碼、基因檢測

 

【佳學基因 】遺傳性血管性水腫基因解碼、基因檢測

 

一、遺傳性血管性水腫基因檢測總述

遺傳性血管性水腫基因檢測是對英文疾病名稱為 hereditary angioedema、簡稱為HAE的疾病進行的各類基因檢測的總稱。遺傳性血管性水腫是ICD編碼是D84.1。佳學基因解碼揭示該病是以C1酯酶抑制因子(C1INH)或FⅫ基因突變?yōu)榉肿舆z傳學基礎(chǔ)、以反反復作的皮膚或黏膜下等軟組織水腫為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病[1]?？梢赃M行基因檢測。HAE是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，其發(fā)病機制為患者血漿蛋白C1抑制物水平降低或無活性，因不涉及組胺及免疫機制，因此對抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素及腎上腺素治療無效。HAE是一種罕見病，約占所有血管性水腫的2%[2]，其治療也與獲得性血管性水腫有效不同。HAE依據(jù)補體水平及功能可分為三型，Ⅰ型HAE(HAE-I): 又稱普通型，占HAE的85%，由于C1INH編碼基因突變導致該蛋白產(chǎn)物功能缺陷，C1-INH和C4水平下降，且均小于診斷標準的50%；Ⅱ型HAE(HAE-Ⅱ)：又稱變異型，占HAE的15%，C1-INH水平正常或升高，但其功能異常，C4水平下降;Ⅲ型HAE(HAE-FⅫ): 與C1INH基因突變無關(guān)，C1-INH、C4 和C1q 水平均正常，且C1-INH 功能也正常，但存在凝血因子Ⅻ因子突變。

遺傳性血管水腫（hereditary angioedema, HAE）又稱C1抑制物缺乏癥，表現(xiàn)為C1抑制物量的缺乏或功能缺陷。是一種常染色體顯性遺傳病， 發(fā)病率為1/10000- 1/50000。 臨床上表現(xiàn)為反反復生的皮膚和粘膜下水腫。
 

二、什么樣的人應(yīng)當做遺傳性血管性水腫基因檢測？

主要表現(xiàn)為反復性皮下或黏膜下水腫。HAE 可累及身體任何部位，其中以四肢、顏面、生殖器及消化道和呼吸道黏膜較為常見。Ⅰ型和Ⅱ型HAE反反復生的局限性水腫，水腫可發(fā)生在皮膚深層和黏膜，一般3～5 d即自行緩解。多發(fā)生在四肢、顏面和外生殖器，當水腫發(fā)生在喉頭，有導致窒息死亡的風險。研究表明，有58.86%患者發(fā)生喉頭水腫，如未恰當治療，從水腫發(fā)生到窒息，平均時間約4.6 h［6］。中國34.18%的患者具有胃腸道表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為劇烈腹痛、惡心和嘔吐。特征性的表現(xiàn)為腹痛時腹部B超示少量腹水，而且腹痛消失后，腹水隨即消失。Ⅲ型HAE臨床表現(xiàn)與Ⅰ型和Ⅱ型相似，但幾乎均發(fā)生于女性，且多在雌激素水平較高時發(fā)作，如口服含雌激素的避孕藥或妊娠時發(fā)生。

皮膚水腫具有以下特點：

1) 發(fā)作性：發(fā)作周期不定；

2) 局限性：顏面、四肢、外生殖器多發(fā);

3）自限性：一般持續(xù)2～3天，可自行緩解；

4) 非對稱性：多發(fā)于單側(cè)肢體；

5) 不痛、不癢，不伴有蕁麻疹，抗組胺藥或皮質(zhì)激素治療無效。

口粘膜水腫特點如下：當水腫發(fā)生于上呼吸道時，表現(xiàn)為喉頭水腫，治療不及時可窒息死亡；

當水腫發(fā)生于胃腸道時，表現(xiàn)為急性腸梗阻的癥狀，并伴有少量腹水，多被誤診誤治，甚至行剖腹探查術(shù)。

輕微外傷、口腔內(nèi)操作及情緒變化等，常誘發(fā)水腫發(fā)作。
 

三、侍學基因遺傳性血管性水腫基因檢測大數(shù)據(jù)分析

可發(fā)生于任何年齡，多見于青壯年。中國患者大多數(shù)（75%）在10~30歲起病，僅11.54%的患者在＜10歲起病，而德國患者中，約半數(shù)（51.2%）在＜10歲起病[8]。發(fā)病率為1/10萬～1/15萬[9]。因呼吸道黏膜水腫存在可致快速呼吸困難或窒息的潛在風險而被認為是一種危及生命的急性水腫發(fā)作，死亡率可達30%～40%［10-11］，嚴重影響患者生命。
 

四、遺傳性血管性水腫的基因解碼

目前國內(nèi)外報道的與HAE發(fā)病相關(guān)的C1INH基因突變多達上百種，有很強的異質(zhì)性［12］。HAE傳統(tǒng)上即稱之為C1抑制物（C1 inhibitor，C1-INH）缺乏癥，是由于C1-INH 基因突變導致C1-INH蛋白合成減少，低于正常的50%（Ⅰ型），或合成無功能蛋白，最終導致C1-INH功能降低，低于正常的50%（Ⅱ型）。
 

五、遺傳性血管性水腫基因檢測查病因

其病因是患者血清中C1酯酶抑制因子減少或功能缺損，以致C1過度活化，C4及C2的裂解失控，所生成的補體激肽增多，致使微血管通透性增高，引起水腫。HAE 可自發(fā)性發(fā)作，也可能因為壓力、手術(shù)或者感染等原因引發(fā)。
 

六、遺傳性血管性水腫基因檢測及臨床診斷

對于HAE的診斷，有家族史則支持HAE，無家族史也不能排除HAE，因為有新發(fā)的散發(fā)病例。文獻報道［14］有25% HAE患者無家族史。除家族史外，反反復生的血管水腫的臨床特點，以及血中補體C1-INH濃度及功能水平的檢測，以及C1-INH和FⅫ基因突變篩查，均有助于HAE的診斷和分型。當遇到單獨發(fā)生的無風團的水腫時，需行診斷HAE相關(guān)的補體C1-INH濃度和功能的檢查，必要時行C1-INH基因突變篩查和FⅫ基因突變篩查。診斷依據(jù)包括：

1) 家族史：有75%的患者有家族史，另有25%的患者無家族史；

2) 臨床表現(xiàn)；

3) 實驗室檢查：主要是補體學檢測，表現(xiàn)為CH50和C4水平降低。特征性檢測是C1 抑制物的濃度水平降低（Ⅰ型），或C1抑制物濃度正常，但功能異常（Ⅱ型）。另有少數(shù)患者，只發(fā)生于家族女性，C1抑制物的濃度和功能均正常（Ⅲ型）。以上各種類型患者中的C1q含量均正常。
 

七、遺傳性血管性水腫基因檢測確診后的治療

HAE 的治療分為急性發(fā)作期治療和緩解期預防性治療，后者包括短期預防性治療和長期預防性治療。目前發(fā)作期優(yōu)選治療方法為補充C1-INH 濃縮劑，同時還可選擇新鮮冰凍血漿( FFP) 靜脈輸注。C1-INH濃縮劑、緩激肽受體拮抗劑和激肽激酶抑制劑是治療水腫急性發(fā)作的有效藥物，由于我國尚沒有以上新型HAE 的治療藥物，F(xiàn)FP 仍然是我國緊急處理HAE 癥狀的優(yōu)選方法。預防治療尤為重要，國內(nèi)目前主要是應(yīng)用雄性激素和抗纖溶制劑進行預防治療[13]。

選擇性緩激肽B2受體拮抗劑艾替班特(Icatibant)于2011 年被FDA 批準用于治療成人HAE的急性發(fā)作。激肽釋放酶抑制劑艾卡拉肽( Ecallantide)是一種重組劑，是一種有效的選擇性可逆性激肽釋放酶抑制劑，F(xiàn)DA于2009年批準了艾卡拉肽用于治療16歲及以上患者HAE 的急性發(fā)作。

FDA批準Berinert 用于治療青少年和成人HAE 的急性腹部和面部血管性水腫、喉部血管性水腫。歐洲藥品管理局(European medicines agency，EMA)也批準了三種pdC1-INH 濃縮劑，療效與Berinertet相當。2014 年FDA 批準了Salix 醫(yī)藥公司開發(fā)的Ruconest，用于治療急性成人和青少年HAE。本品為重組人C1 酯酶抑制因子，是FDA批準的先進重組C1酯酶抑制劑。FDA 于2017 年6 月批準CSL Behring LLC公司生產(chǎn)的Haegarda 用于成人及青少年預防遺傳性血管性水腫發(fā)作，并授予其孤兒藥地位。Haegarda 是FDA 批準的首種人C1 酯酶抑制劑，從血液捐獻者的血漿中提取制備，其劑型為皮下注射劑。Haegarda 只可用于日常預防HAE，而不能用于治療急性HAE。

緩解期預防性治療可選擇作用較弱的雄激素維持，如口服達那唑維持治療。此外納米過濾C1-INH 濃縮劑Cinryze 是一種新型納米過濾C1-INH 濃縮劑，在2008年被FDA 批準用于預防HAE 發(fā)作?？估w維蛋白溶解劑如ε-氨基己酸或氨甲環(huán)酸也可以用于預防HAE 發(fā)作，療效雖不如雄激素，但可作為孕婦的選擇。外科手術(shù)前需要進行短期預防，特別是口腔科的操作。

急性發(fā)作期治療

目前國內(nèi)尚無有效藥物，如出現(xiàn)喉水腫，立即住院觀察并進行相應(yīng)的治療；

嚴重咽喉水腫導致氣管插管不能進行，應(yīng)立即行氣管切開；如條件不具備，也可先用粗針頭行環(huán)甲膜穿刺，再行正規(guī)的氣管切開術(shù)；如2個月內(nèi)再無發(fā)作，CH50及C4也均已接近正常，即可考慮拔管。在歐洲，C1抑制物生物制品已上市20余年，靜脈輸入30分鐘～1小時后即可緩解癥狀。

長期預防性治療

目前國內(nèi)外較常應(yīng)用的藥物為達那唑，維持劑量視病情而定，50－600mg/天不等。

短期預防性治療

國內(nèi)多于術(shù)前10天口服達那唑，每日3次，每次200mg，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用10天，如無發(fā)作可逐漸減量，至停藥。在歐洲，手術(shù)操作前500－1500U C1 抑制物。 
 

八、遺傳性血管性水腫基因檢測確診后的預后

HAE 雖然是一種罕見病，但常常給患者帶來極其嚴重的后果［15］。喉頭水腫可能導致窒息，胃腸劇烈絞痛可能給患者造成不必要的手術(shù)和止痛藥成癮，皮膚嚴重水腫引起損容及功能異常，女性HAE 患者擔憂生育的安全性，HAE 患者生活質(zhì)量顯著下降，甚至無法正常工作、學習，以至于很多這類患者都有抑郁癥和焦慮癥。HAE 發(fā)作的年齡越早預后將越嚴重，在有效藥物(C1-INH 濃縮劑、激肽釋放酶抑制劑和緩激肽B2受體拮抗劑)問世之前，HAE的死亡率高達20%～30%，適當?shù)夭捎妙A防性干預可以改善病人的預后。
 

九、遺傳性血管性水腫基因檢測篩查

考慮進行短期術(shù)前預防，特別是在牙科/口腔內(nèi)手術(shù)、支氣管鏡檢查或內(nèi)窺鏡檢查、氣管插管或上呼吸道或咽部手術(shù)的情況下。在開始用雄激素進行長期預防之前，應(yīng)評估患者的心臟危險因素，進行全血細胞計數(shù)( complete blood count，CBC)、尿液分析、肝功能檢查、血脂指標和肝臟超聲檢查。在使用雄激素進行長期預防和停止治療6個月后，每6 個月監(jiān)測患者的CBC、尿液分析、血脂指標，肝功能和血壓; 每年進行一次肝臟超聲檢查。推遲篩查兒童HAE-Ⅰ/Ⅱ直到12 個月的年齡;對受影響父母的所有后代進行檢查。Ⅰ/Ⅱ型HAE 患者的家屬應(yīng)進行篩查，以便進行適當?shù)闹委?。對接受血液制?包括pdC1-INH)的Ⅰ/Ⅱ型HAE 患者進行甲型和乙型肝炎疫苗接種; 向所有HAE-Ⅰ/Ⅱ患者施用流感疫苗[16]。
 

遺傳性血管性水腫基因檢測的科學依據(jù)

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