【佳學(xué)基因檢測(cè)】弱精癥、弱精子癥基因解碼、基因檢測(cè)

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

弱精癥及弱精子癥是指不孕不育夫婦中的男性精子的活力不夠。佳學(xué)基因?qū)υ斐删踊盍Φ亩喾N因素進(jìn)行基因解碼。發(fā)現(xiàn)存在于精子鞭毛細(xì)胞膜上的蛋白質(zhì)直接參與精子的活化。基因檢測(cè)測(cè)試這些蛋白的編碼基因的突變有利于明確造成男性不育癥的原因，開(kāi)展男性生育力人評(píng)估。并為男性生育不足的患者提供干預(yù)和治療方案。

健康的成年男人，精子成熟之后在進(jìn)入女性生殖道和接觸卵子進(jìn)行受精之前，會(huì)發(fā)生許多重要的生理過(guò)程，如精子的過(guò)度活化、向卵子的趨化、獲能和頂體反應(yīng)?；蚪獯a表明，精子內(nèi)鈣離子濃度（[Ca²⁺]i）的變化在這些生理過(guò)程起著重要的作用。精子中的鈣離子主要有兩種來(lái)源：（1）一些鈣離子儲(chǔ)存在精子頭部的鈣泵中，在精子的頸部與IP3受體處于同一位置，這個(gè)地方存在另一個(gè)核膜；（2）其他鈣離子堆積在線粒體的中段結(jié)構(gòu)中。精子的某些過(guò)程依賴(lài)于細(xì)胞膜上的鈣離子通道。在睪丸有幾種典型的電壓門(mén)控鈣通道，但大多數(shù)電壓門(mén)控鈣通道也作用于其他器官，如大腦和心臟。只有Catsper離子通道在精子中特異表達(dá)。在小鼠精子細(xì)胞中采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，直接顯示了蛋白質(zhì)通道的電生理特性。Ca²⁺電流僅在Catsper通道中檢測(cè)到。Catsper是一種精子特異性、鈣離子通透性、pH敏感性和弱電壓依賴(lài)性的離子通道，位于鞭毛主體的膜上，雄性小鼠體內(nèi)存在一種不活躍的Catsper蛋白，導(dǎo)致不育。

Catsper通道被細(xì)胞內(nèi)堿性pH激活。在生理?xiàng)l件下，該通道不僅允許Ca²⁺進(jìn)入精子，而且在沒(méi)有細(xì)胞外Ca²⁺的情況下，還允許單價(jià)陽(yáng)離子（Na+，Cs+）或二價(jià)陽(yáng)離子（Ba²⁺）進(jìn)入精子。Catsper通道復(fù)合體包含四個(gè)α 亞單位（Catsper1–4）和至少三個(gè)輔助亞單位（Catsperβ (beta），Catsperγ (gamma）和卡特斯珀δ (三角洲）。第一個(gè)c參與形成通道的Catsper亞單位Catsper1在2001年發(fā)現(xiàn)，在精子運(yùn)動(dòng)中起著至關(guān)重要的作用。在尋找電壓門(mén)控鈣離子選擇性通道序列同源性的過(guò)程中檢測(cè)到Catsper1。以往的研究表明，在缺乏Catsper2的小鼠中沒(méi)有Catsper1的表達(dá)，在缺乏Catsper1的小鼠中也沒(méi)有Catsper2的表達(dá)。這些結(jié)果表明Catsper1的穩(wěn)定表達(dá)需要Catsper2，反之亦然。然而，Catsper3和Catsper4蛋白在Catsper1缺失小鼠中表達(dá)，表明Catsper3和Catsper4的穩(wěn)定表達(dá)不依賴(lài)于Catsper1和Catsper2的表達(dá)。與未選擇的精子相比，經(jīng)過(guò)游動(dòng)選擇的精子表達(dá)Catsper1的比例要高得多，這表明Catsper1在精子游動(dòng)中也起著至關(guān)重要的作用。進(jìn)一步的研究表明，Catsper缺陷的精子細(xì)胞在生理?xiàng)l件下不能活化。有趣的是，去極化在正常精子細(xì)胞中引起細(xì)胞內(nèi)Ca²⁺（[Ca²⁺]i）的增加，而在Catsper1缺陷精子中則沒(méi)有。Catsper2^-/-, Catsper3^-/-; 和Catsper4^-/-; 和Catsper1^-/-; 的實(shí)驗(yàn)小鼠沒(méi)有區(qū)別。精子也缺乏受精所需的活力。附睪精子全精子膜片鉗顯示Catsper電流在Catsper1^-/-, Catsper2^-/-, Catsper3^-/- ,和Catsper4^-/- 中缺失。

近年來(lái)，佳學(xué)基因研究了Catsper通道的激活劑和抑制劑?；蚪獯a發(fā)現(xiàn)，環(huán)境中的重金屬和內(nèi)分泌干擾物鎘（Cd）通過(guò)降低Catsper蛋白的表達(dá)而導(dǎo)致男性不育。Mannowetz N還進(jìn)行了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)硫酸孕烯醇酮是一種鈣通道活化劑。Pristimerin和lupeol都是類(lèi)固醇樣分子，它們可以通過(guò)影響精子的過(guò)度活化而起到避孕作用。因此，Catsper離子通道被認(rèn)為是治療男性不育癥和避孕的潛在靶點(diǎn)。然而，Catsper及其拮抗劑在這些功能中的作用卻鮮有報(bào)道。本文就Ca²⁺信號(hào)在精子功能中的作用以及靶向Catsper通道藥物的作用進(jìn)行綜述。
 

CATSPER蛋白與男性不育癥

基因解碼證明Catsper通道對(duì)人類(lèi)生育力保持是必不可少的。在臨床所送的樣本中，兩個(gè)近親家庭的精液常規(guī)分析發(fā)現(xiàn)男性不育癥患者。致病基因鑒定基因解碼提示這兩個(gè)患者都存在Catsper1基因異常。在另外一些診斷為弱精子癥的患者中，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)它們?nèi)狈δ苄缘腃atsper2基因。長(zhǎng)期的男性不育癥基因檢測(cè)分析揭示所有四個(gè)Catsper亞單位（Catsper1–4）都是精子保持高度活力和男性生育能力的組成部分，但缺乏Catsper3或Catsper4并不會(huì)影響精子發(fā)生或精子的初始活力。此外，Catsper1抑制組具有進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和孕酮誘導(dǎo)頂體反應(yīng)的精子數(shù)量明顯低于正常組。Catsper通道的正常表達(dá)與進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和頂體反應(yīng)有關(guān)，Catsper通道的異常表達(dá)可能是弱精子癥的發(fā)病機(jī)制之一。具體來(lái)說(shuō)，小鼠sNHE或Catsper2基因的破壞會(huì)導(dǎo)致男性不育，發(fā)現(xiàn)精子不動(dòng)和不能活化，但沒(méi)有其他明顯的異常。所有這些結(jié)果都表明，Catsper1和Catsper2對(duì)人類(lèi)或小鼠的正常雄性生育能力至關(guān)重要。有趣的是，Catsper3和catsper4在頂體反應(yīng)和男性生育中起著重要的作用，這不僅發(fā)生在睪丸，也發(fā)生在其他組織中。另一方面，Catsper1和Catsper2僅在哺乳動(dòng)物睪丸中檢測(cè)到?？傊@些結(jié)果表明Catsper1和Catsper2是高度特化的鞭毛蛋白，在精子中比Catsper3和Catsper4更重要。還沒(méi)有CatSperβ 或是CatSperγ 突變導(dǎo)致不孕的報(bào)道。然而，這些基因的突變會(huì)導(dǎo)致精子中鈣電流異常和運(yùn)動(dòng)活化異常。而且，佳學(xué)基因還發(fā)現(xiàn)，CatSperδ 基因敲除小鼠喪失生育能力。
 

CATSPER蛋白與避孕方案的開(kāi)發(fā)

Catsper通道是一種多?；瘜W(xué)傳感器，可能是避孕的靶點(diǎn)。根據(jù)基因解碼方法學(xué)中的結(jié)構(gòu)與功能分析法，Catsper1跨膜區(qū)和孔區(qū)具備開(kāi)發(fā)避孕藥物的潛力。用抗Catsper1-lgG孵育精子細(xì)胞后，精子進(jìn)行性活動(dòng)能力顯著下降，表明Catsper1可能是免疫蛋白避孕的潛在靶點(diǎn)，抗體是研究精子離子通道功能的有用工具。科學(xué)家也評(píng)估了小鼠Catsper1跨膜區(qū)和孔區(qū)兩個(gè)B細(xì)胞抗原決定簇的避孕能力。合成Catsper1跨膜區(qū)胞外部分和孔區(qū)的兩個(gè)預(yù)測(cè)B細(xì)胞抗原決定簇以免疫雄性小鼠。在交配試驗(yàn)中觀察到生育能力顯著降低，沒(méi)有明顯的系統(tǒng)性疾病或異常交配行為，表明Catsper成員可能是有效和可行的免疫避孕靶點(diǎn)。Catsper1中的這兩個(gè)結(jié)構(gòu)區(qū)域在小鼠和人類(lèi)之間具有高度的一致性，因此可能有效地調(diào)節(jié)人類(lèi)的生育能力。基因解碼分析方法揭示出研究Catsper通道為靶點(diǎn)的新型藥，可以提供男性可逆性避孕的新方法。
 

Catsper通道作為個(gè)性化靶向藥物特點(diǎn)

隨著在基因解碼過(guò)程中，動(dòng)物或細(xì)胞模型的更先進(jìn)的新興方法的出現(xiàn)，可以進(jìn)行更多的研究來(lái)測(cè)試作為Catsper激動(dòng)劑或抑制劑的藥物，以測(cè)試鈣通道蛋白作為不孕癥治療和男性避孕靶點(diǎn)的潛在作用。而這些研究的進(jìn)展可以為男性不育癥基因檢測(cè)后的個(gè)性化治療提供藥物和方案。也可以進(jìn)一步研究個(gè)人生活環(huán)境中的哪些物質(zhì)是中可以引起男性生殖力下降的。靶向Catsper通道的藥物按其藥理作用可分為三類(lèi)。目前，很少有藥物被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)用于臨床治療。這些藥物大多處于實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)階段，而其中很大一部分是植物提取物。

抗膽堿酯酶藥物

在早期的研究中，對(duì)不育男性精液中的有機(jī)氯化合物進(jìn)行了分析，結(jié)果表明，滴滴涕及其代謝物六氯環(huán)己烷（HCH）、P，P′-二氯二苯二氯乙烯（pp'-DDE）和pp'-DDD的濃度，在不孕男性精液中的含量高于生育男性。已經(jīng)證明抗膽堿酯酶通過(guò)破壞前列腺影響男性生育能力。然而，另一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，P，P′-DDE是一種Catsper激動(dòng)劑，可刺激Catsper通道開(kāi)放，并導(dǎo)致Ca²⁺流入精子。也就是說(shuō)，P，P′-DDE可以提高精子的生育力。因此，P，P，-DDE在精子生育中是一個(gè)有爭(zhēng)議的化合物。

鈣通道阻滯劑

HC-056456、NNC55-0396、硝苯地平、尼莫地平、奎寧、氯仿、茶堿、氯胺酮等均為鈣通道阻滯劑。其中，HC-056456是一種新型的鈣通道阻滯劑，據(jù)報(bào)道是一種選擇性靶向Catsper通道的獨(dú)特化合物。全細(xì)胞膜片鉗記錄顯示，HC-056456處理的精子的Catsper電流低于未處理的精子，并且HC-056456可逆地阻止了獲能精子運(yùn)動(dòng)活化的產(chǎn)生。這種作用類(lèi)似于Catsper缺陷精子的發(fā)現(xiàn)，因此，HC-056456是一種很有前途的化合物，正在進(jìn)一上不研究其作為男性避孕藥的條件。硝苯地平和尼莫地平都是L型鈣通道阻滯劑，兩種化合物20mg/L均可誘發(fā)男性不育。硝苯地平還可以靶向Catsper通道，阻止Ca²⁺流入精子，從而改變精子膜中的膽甾酮含量，導(dǎo)致膜破裂。NNC55–0396和mibefradil是兩種T型鈣通道阻滯劑，它們是氣味劑，在標(biāo)準(zhǔn)（生理）條件下抑制鈣信號(hào)。NNC（10 mM）和Mib（30 mM）顯著降低具有進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)和其他運(yùn)動(dòng)學(xué)參數(shù)的精子的百分比，但這些化合物不影響活躍精子的百分比。其他氣味物質(zhì)，如仙客來(lái)和向日葵，會(huì)激發(fā)Ca²⁺信號(hào)，這些化合物是從植物和細(xì)菌中提取的，可以作為有效的分子來(lái)治療CatsPer相關(guān)的男性不育。此外，人精子Catsper離子通道的全細(xì)胞膜片鉗記錄顯示奎尼丁可逆地阻斷Catsper通道中的鈣電流。另一方面，Clofilium可導(dǎo)致Catsper介導(dǎo)的鈣電流的不可逆阻斷。最近的一項(xiàng)研究表明，氯胺酮通過(guò)減少精子鈣內(nèi)流來(lái)抑制精子的總活力和進(jìn)行性活力，從而影響人類(lèi)精子的功能。基因檢測(cè)后，如查沒(méi)有發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致男性不育癥的基因，可以據(jù)此評(píng)估男性生活環(huán)境中的化合物，從而有針對(duì)性地改善生活環(huán)境。
 

基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Catsper弱精子癥的針其他針對(duì)性療法

一些藥物的作用機(jī)制尚不清楚。例如，大黃素通過(guò)降低精子[Ca²⁺]i和酪氨酸磷酸化來(lái)抑制人類(lèi)精子功能。此外，一些草本植物，如三棱精華（TS）和人參，通過(guò)調(diào)節(jié)Catsper基因的表達(dá)而不生活化精子。從TS和人參中提取純化合物可以治療少弱精子癥。此外，苦參堿通過(guò)刺激Catsper通道顯著抑制精子總活力、獲能線速度和孕酮誘導(dǎo)的頂體反應(yīng)，因此，苦參堿可能是治療男性避孕的有效藥物，而這些分子的進(jìn)一步臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)是有必要的。

目前，以Catsper通道為靶點(diǎn)的藥物仍處于臨床前研究階段。需要更深入地研究Catsper通道作為治療的靶點(diǎn)。

與本文有關(guān)的科技文獻(xiàn)：

The Catsper channel and its roles in male fertility: a systematic review

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