【佳學(xué)基因檢測】他莫昔芬藥物評估基因檢測

基因檢測用于效果評估和劑量調(diào)整的藥物名稱：

基因檢測用于效果評估和劑量調(diào)整的藥物名稱：他莫昔芬。 他莫西芬（TAM）是治療和預(yù)防乳腺癌最常用的藥物之一。盡管TAM具有廣泛的應(yīng)用價值，但根據(jù)《乳腺癌治療藥物效果與個體基因型的關(guān)系》，長達(dá)35%的接受TAM預(yù)防乳腺癌治療的患者對TAM治療無反應(yīng)。此外，TAM引起的副作用，如潮熱和骨質(zhì)疏松，給服用該藥物的數(shù)百萬患者帶來痛苦。因此，腫瘤化療藥物的基因檢測研究已經(jīng)致力于鑒定可用于預(yù)測TAM反應(yīng)和毒性的標(biāo)志物。例如，佳學(xué)基因解碼的研究發(fā)現(xiàn)CYP2D6基因變異與活性TAM代謝物的形成之間的關(guān)系，提示了一種有用的種系遺傳預(yù)測TAM療效和毒性的可能性。佳學(xué)基因還對其他幾個候選基因進(jìn)行了研究，例如SULT1A1，ABCC2和CYP2C19。另外，激素受體的存在與否仍然是一個已經(jīng)經(jīng)過驗證的TAM治療療效預(yù)測因子。

他莫昔芬藥物評估基因檢測直通車：

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影響他莫昔芬藥物效果或者是毒副作用的基因：

影響他莫昔芬藥物效果或者是毒副作用的基因：采用整合基因組學(xué)方法，腫瘤正確用藥基因檢測發(fā)現(xiàn)7個SNP與通過其對10個基因表達(dá)的影響，名義上與內(nèi)度辛細(xì)胞敏感性相關(guān)聯(lián)。由于基因解碼基因檢測的全基因組發(fā)現(xiàn)是在表面上健康個體的淋巴母細(xì)胞中進(jìn)行的，因此基因解碼在癌細(xì)胞中評估了這些發(fā)現(xiàn)，并在NCI60數(shù)據(jù)集中的60個癌細(xì)胞系中證實(shí)了在LCLs中鑒定的所有與TAM敏感性相關(guān)的基因的作用。更重要的是，佳學(xué)基因還發(fā)現(xiàn)，這些感興趣的10個基因中的6個也與NCI60的五個乳腺癌細(xì)胞系的TAM敏感性相關(guān)。盡管這些全基因組分析的發(fā)現(xiàn)中沒有一個被先前的數(shù)據(jù)庫所記錄與TAM相關(guān)，但其中許多已知在激素生物合成和腫瘤抑制方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，如USP7、TMPRSS3、TES和SMARCA2。USP7是一種泛素特異性蛋白酶，基因解碼的研安發(fā)現(xiàn)它從其底物（如p53和PTEN）中切除泛素，從而穩(wěn)定這些蛋白。預(yù)期USP7表達(dá)水平越高，細(xì)胞中p53和PTEN的水平也會越高。事實(shí)上，腫瘤正確用藥基因解碼觀察到在LCLs中，USP7和PTEN的mRNA表達(dá)水平之間存在正相關(guān)。p53和PTEN都是眾所周知的人類腫瘤抑制因子，并已發(fā)現(xiàn)它們抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞生長。由于佳學(xué)基因解碼觀察到USP7表達(dá)增加導(dǎo)致LCLs和癌細(xì)胞系中對TAM的敏感性增加，基因解碼基因檢測認(rèn)為USP7表達(dá)水平越高，PTEN表達(dá)水平和細(xì)胞生長抑制作用也越高。這一假設(shè)在LCL模型中得到了支持，在7uM和10μM的處理濃度下，PTEN的表達(dá)也與內(nèi)度辛細(xì)胞敏感性相關(guān)（分別為P = 0.045和0.023）。但p53的表達(dá)則不相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)表明了一個潛在的遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，從一個SNP（rs478437）到USP7，到PTEN，最終影響TAM敏感性。這個網(wǎng)絡(luò)的有效性需要在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步調(diào)整；但在四個乳腺癌細(xì)胞系中進(jìn)行的USP7敲低實(shí)驗進(jìn)一步支持了USP7在乳腺癌TAM敏感性中的作用。

影響他莫昔芬藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點(diǎn)及基因序列：

影響他莫昔芬藥物敏感性或者是不良反應(yīng)的基因位點(diǎn)：rs478437;基因序列或者突變、多態(tài)性的具體形式：TT。

他莫昔芬個性化用藥指導(dǎo)基因檢測的臨床依據(jù)：

與CC基因型相比，在成淋巴細(xì)胞樣細(xì)胞系中，TT基因型與他莫昔芬敏感性降低有關(guān)。其他遺傳或臨床因素可能會影響對他莫昔芬的敏感性。

除了評估觀察到的基因型表型關(guān)聯(lián)的作用機(jī)制外，佳學(xué)基因，一個專業(yè)從事腫瘤藥物療效與基因型關(guān)系的機(jī)構(gòu)，還在臨床患者樣本中評估了在LCLs中鑒定的遺傳變異。TAM的主要臨床問題是缺乏反應(yīng)。在用藥指導(dǎo)的臨床研究中，只有很小的一部分患者出現(xiàn)了疾病再發(fā)事件。因此，一個 單一的研究沒有足夠的統(tǒng)計效能來評估TAM的臨床療效。然而，各種研究報告指出，TAM引起的潮熱增加與治療療效的改善相關(guān)。因此，基因解碼選擇評估基因?qū)AM引起的毒性（即潮熱和骨質(zhì)丟失）的影響。腫瘤正確用藥基因檢測發(fā)現(xiàn)一個調(diào)節(jié)TMPRSS3的SNP，即rs310786，與TAM引起的腰椎骨質(zhì)丟失相關(guān)，控制了相關(guān)臨床因素后，CC基因型與內(nèi)度辛細(xì)胞敏感性增加和TAM引起的更多腰椎骨質(zhì)丟失相關(guān)?；蚪獯a的一個的研究集中在調(diào)節(jié)基因表達(dá)的SNP上。因此，可能會錯過其他與內(nèi)度辛敏感性相關(guān)的重要遺傳變異，但其與基因表達(dá)無關(guān)，P = 3.8 × 10−6，例如與所有四種內(nèi)度辛敏感性表型相關(guān)的11個SNP。它們可能通過miRNA或其他表觀遺傳因素（如DNA甲基化和組蛋白重塑）對內(nèi)度辛敏感性做出貢獻(xiàn)。在對在LCLs中鑒定的與至少三種內(nèi)度辛敏感性表型相關(guān)的SNP進(jìn)行的臨床樣本的擴(kuò)展分析中，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)其中六個在相應(yīng)協(xié)變量控制后也與TAM的副作用相關(guān)（P < 0.05）；例如，rs10983932、rs10984098和rs4959825與潮熱有關(guān)；rs10983920和rs9862879與潮熱和髖骨丟失有關(guān)；rs4959825與潮熱和腰椎骨質(zhì)丟失均有關(guān)。為了用藥指導(dǎo)基因檢測的嚴(yán)謹(jǐn)性和臨床有效性，佳學(xué)基因決定對這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步驗證。

在已公開的數(shù)據(jù)庫中，只有很少幾個基因預(yù)測因子被報道在TAM的敏感性中發(fā)揮作用，最著名的是CYP2D6。在一些在全基因組整合研究中沒有觀察到它們的效用。佳學(xué)基因認(rèn)為這是因為LCLs中缺乏重要的細(xì)胞色素P450酶的表達(dá)。事實(shí)上，基因解碼在全基因組范圍內(nèi)的研究是CYP2D6或其他P450酶鑒定的變異的補(bǔ)充。最近的一項針對接受TAM治療的日本乳腺癌患者的全基因組關(guān)聯(lián)研究報告了9個染色體位點(diǎn)與無反復(fù)生存顯著相關(guān)。在LCLs中被發(fā)現(xiàn)與內(nèi)度辛細(xì)胞敏感性相關(guān)的SNPs沒有一個在這些位點(diǎn)中?；蚪獯a認(rèn)為這種差異可以通過以下方式解釋：（i）評估的是不同的表型（無反復(fù)生存與TAM的細(xì)胞敏感性）；（ii）關(guān)注的是不同的族裔群體（日本人與歐洲白種人）。總之，佳學(xué)基因通過用藥指導(dǎo)基因解碼研究證明了基于細(xì)胞的模型在全基因組鑒定TAM的藥物基因標(biāo)記方面的實(shí)用性。這些基因檢測位點(diǎn)及其及其相應(yīng)的靶基因一經(jīng)進(jìn)一步驗證，可能被用于預(yù)測乳腺癌患者對TAM的敏感性。

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