【佳學基因檢測】CYP2C19*1/*2 和 ABCB1c.3435 CT 基因型的共存對接受氯吡格雷治療的冠狀動脈疾病（CAD）患者的臨床結(jié)果具有潛在影響

佳學基因檢測導讀：

氯吡格雷是預防冠狀動脈疾病（CAD）患者主要不良心血管事件（MACE）的標準治療方法。 氯吡格雷反應變化很大，主要是由于參與藥物代謝的基因存在多態(tài)性。 心血管疾病用藥指導的目的是評估 ABCB1 C3435T 和 CYP2C19*2 多態(tài)性的存在與接受氯吡格雷治療的冠狀動脈疾?。–AD）患者的臨床結(jié)果之間的關聯(lián)。 該用藥指導基因檢測基因解碼總共納入了 96 名冠狀動脈疾?。–AD）患者。 采用標準苯酚/氯仿方案從所有患者的外周血中提取基因組 DNA。 使用 TagMan 檢測通過實時 PCR 進行基因分型。 兩個基因中功能降低的等位基因的頻率在陰性結(jié)果的患者中較高（36.36% vs 21.15%）。 與具有其他基因型的患者相比，同時遺傳 CYP2C19 *1/*2 和 ABCB1 CT 基因型的患者觀察到陰性臨床結(jié)果和 MACE 風險增加（22.73% vs 9.62%；OR 3.455；95% CI= [0.936] -12.743]，p=0.05722。在 CYP2C19*1/*1 和 ABCB1 CC/CT 基因型的攜帶者中也注意到 MACE 風險較高的趨勢。佳學基因用藥指導基因檢測的結(jié)果支持單獨 CYP2C19 *2 關聯(lián)的數(shù)據(jù)， 或與 ABCB1 C 多態(tài)性相結(jié)合，MACE 風險增加。結(jié)果還表明，ABCB1 C343T 多態(tài)性的存在可能被認為是氯吡格雷患者 MACE 的獨立預測因素。然而，這些結(jié)果是初步的，應該得到證實 作用于更多的患者。

CYP2C19*1/*2 和 ABCB1c.3435 CT 基因型的共存對接受氯吡格雷治療的冠狀動脈疾?。–AD）患者的臨床結(jié)果具有潛在影響關鍵詞

ABCB1； CYP2C19； P-糖蛋白； 氯吡格雷； 冠狀動脈疾病; 藥物遺傳學。
 

為什么要做心血管用藥指導基因檢測？

心血管疾病是全世界死亡的主要原因。 冠狀動脈疾病 (CAD) 是賊常見的心血管疾病類型，對于這些患者來說，采用支架置入術的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 (PCI) 是標準治療方法。 然而，在許多情況下，術后患者會發(fā)生嚴重心血管事件 (MACE)，如心源性死亡、心肌梗死、中風和支架內(nèi)血栓形成。 根據(jù)指南，抗血小板治療是大多數(shù)心血管疾病一級和二級預防的一線選擇，其次是血栓事件，但盡管治療成功，缺血事件反復的可能性仍然存在。 因此，藥物洗脫支架聯(lián)合阿司匹林和氯吡格雷雙重抗血小板治療可顯著降低 CAD 患者缺血事件和支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率。

氯吡格雷（腺苷二磷酸受體 P2Y12 阻滯劑）是一種前藥，需要通過幾種肝細胞色素 P450 (CYP) 酶轉(zhuǎn)化為活性藥物。 因此，這些酶的活性被認為是對該藥物的治療反應的主要決定因素。 CYP2C19 在代謝轉(zhuǎn)化中發(fā)揮關鍵作用。 CYP2C19 基因具有高度多態(tài)性，因此 CYP2C19 基因變異與氯吡格雷療效之間的關聯(lián)似乎在臨床上是可行的。 某些 CYP2C19 多態(tài)性的存在可能導致功能蛋白水平的變化，從而影響氯吡格雷代謝物的程度并促進不同個體間的氯吡格雷反應。 具體而言，任何功能失調(diào)的 CYP2C19 等位基因 (*2、*3、*4、*5) 的存在均與不良心血管事件相關，而 CYP2C19 等位基因 (*17) 的存在則與出血風險增加相關。 指南建議對 CYP2C19*2 *3 和 *17 進行檢測，以避免接受氯吡格雷治療的 CAD 患者出現(xiàn)不良后果。 根據(jù)功能降低等位基因的存在，患者被分為兩個具有臨床意義的類別：中代謝者和弱代謝者。 由于酶活性不足，建議這些患者考慮替代 P2Y12 抑制劑（替格瑞洛和噻氯匹定）。

氯吡格雷的腸道吸收是由 ATP 依賴性藥物外排泵和 P-糖蛋白介導的，可跨細胞外膜和細胞內(nèi)膜轉(zhuǎn)運多種分子。 盡管它主要在腸上皮細胞上表達，但表達增加會改變氯吡格雷的生物利用度。 P-糖蛋白由位于 7 號染色體上的 ABCB1 基因編碼。 在該基因內(nèi)檢查的幾個單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 中，ABCB1 C3435T 已被證明對氯吡格雷的吸收有影響。 也就是說，攜帶功能喪失等位基因變異的個體與活性藥物代謝物水平較低相關，并且被認為具有較高的不良臨床結(jié)果發(fā)生率。 然而，賊近的研究對于 ABCB1 C3435T 與接受氯吡格雷治療的患者不良事件之間的關系提出了相互矛盾的結(jié)果。

眾所周知，氯吡格雷的藥效學反應因人而異。 近 25% 接受標準劑量氯吡格雷治療的患者對 ADP 誘導的血小板聚集的體外抑制作用較低。 盡管表觀遺傳學、人口統(tǒng)計學、并發(fā)癥和藥物間相互作用等其他因素也可能與反應異質(zhì)性有關，但氯吡格雷耐藥的確切機制仍不清楚。

佳學基因開展此基因檢測研究的目的是評估 ABCB1 C3435T 和 CYP2C19*2 多態(tài)性的存在與接受氯吡格雷治療的冠狀動脈疾病術后患者的臨床心血管結(jié)局之間的關聯(lián)。

用藥指導專家共識性意見

對于急性冠心病和/或接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的患者，賊佳抗血小板治療的主要目標是降低心血管事件的發(fā)生率。 氯吡格雷作為一種成熟的抗血小板治療，其臨床結(jié)果在患者體內(nèi)具有很高的個體差異。

盡管賊近的研究提供了矛盾的數(shù)據(jù)，但我們的結(jié)果支持 CYP2C19 *2 的存在（單獨或與 ABCB1 C 組合）與替代等位基因攜帶者相比，不良心血管事件風險增加之間的關聯(lián)。 基因型 CYP2C19*1/*2 和 ABCB1 CT 的伴隨遺傳顯示出 MACE 風險增加的顯著趨勢。 這些發(fā)現(xiàn)與更大樣本量研究中提供的數(shù)據(jù)一致。 

根據(jù)另一項研究，ABCB1 C3435T 和 CYP2C19 *2 多態(tài)性被認為是心血管死亡、心肌梗塞或中風主要終點的重要、獨立預測因子。 所呈現(xiàn)的結(jié)果表明，無論是作為 CYP2C19 或 ABCB1 功能降低等位基因的攜帶者，還是兩者兼而有之，患者發(fā)生 MACE 的風險較高。 佳學基因用藥指導基因檢測的研究還證明，CYP2C19 遺傳狀態(tài)正常且存在 ABCB1 CT/CC 基因型的患者 MACE 發(fā)生率較高，表明 ABCB1 C 等位基因的存在可能是患者疾病結(jié)果的潛在負面預測因素 用氯吡格雷治療。

Simon 等人對 2208 名接受氯吡格雷治療的急性心肌梗死患者進行了一項大型隊列研究，發(fā)現(xiàn) ABCB1 和 CYP2C19 多態(tài)性與臨床結(jié)果之間沒有顯著關聯(lián)，但存在兩個 CYP2C19 缺陷等位基因和其中一個 或兩個 ABCB1 變異等位基因與野生型患者相比，事件發(fā)生率高出五倍。 另一項研究也支持以下證據(jù)：代謝不良的患者在接受氯吡格雷治療時發(fā)生血栓事件的風險更大。

包括 TRITON TIMI 研究在內(nèi)的幾項研究評估了 ABCB1 變異對攜帶風險等位基因 CYP2C19*2 的患者的影響，并證實氯吡格雷反應取決于復雜的作用機制，包括肝臟激活，并且由于其他因素也可能發(fā)生可變反應，例如 涉及氯吡格雷藥代動力學和藥效學的其他基因的多態(tài)性。

總之，佳學基因心血管病基因檢測的結(jié)果支持了先前關于 CYP2C19 *2 單獨存在或與 ABCB1 C 組合存在與野生型等位基因攜帶者相比 MACE 風險增加之間關聯(lián)的數(shù)據(jù)。 也就是說，同時遺傳 CYP2C19*1/*2 和 ABCB1 CT 基因型的患者以及 CYP2C19 遺傳狀態(tài)正常且存在 ABCB1 3435C 等位基因的患者中，主要不良心血管事件的發(fā)生率較高。 結(jié)果還表明，ABCB1 C343T 多態(tài)性的存在可能被視為接受氯吡格雷治療的患者不良心血管事件的獨立預測因子。 

支持本文論點論據(jù)的科學文獻：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10932604/