【佳學(xué)基因檢測】靶向藥物多塔利單抗Dostarlimab基因檢測在實體瘤中的應(yīng)用

 
靶向藥物導(dǎo)讀：

多塔利單抗或多斯塔利單抗的基因檢測是對靶向藥物Dostarlimab對實體瘤患者是否適合使用Dostarlimab以及使用后效果的初步評判。

腫瘤細(xì)胞通常采用的免疫調(diào)節(jié)檢查點可能會導(dǎo)致宿主監(jiān)視與腫瘤進(jìn)展之間的不平衡。幾種腫瘤對標(biāo)準(zhǔn)治療具有難以置信的抵抗力。由靶向 PD-1/PD-L1 檢查點的抗體引起的動態(tài)和持久的腫瘤消退表明宿主-腫瘤關(guān)系的重新平衡。檢查點抗體抑制劑，如抗 PD-1/PD-L1，是獨特的抑制劑，可通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用來減少腫瘤生長。這些檢查點抑制劑正迅速成為一種非常有前途的治療癌癥的策略，因為它們產(chǎn)生令人印象深刻的抗腫瘤反應(yīng)，同時具有有限的副作用。在過去的幾年中，市場上出現(xiàn)了許多針對 PD-1、PDL-1 和 CTLA-4 的檢查點抗體抑制劑。盡管取得了巨大的成功和實用性，但抗 PD 治療反應(yīng)僅限于某些類型的癌癥。這種限制可歸因于腫瘤 (MET) 微環(huán)境中 PD-1 表達(dá)不足和多樣化。 Dostarlimab 又叫做多塔利單抗或多斯塔利單抗，曾經(jīng)使用過TSR-042來代表這一靶向藥物，是一種干擾 PD-1/PD-L1 通路的藥物，可消除免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵抑制反應(yīng)，因此有可能導(dǎo)致嚴(yán)重或致命的免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng).作為癌癥免疫療法，多塔利單抗增強機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

靶向藥物多塔利單抗Dostarlimab基因檢測在實體瘤中的應(yīng)用關(guān)鍵詞

PD-1, PD-L1, TSR-042,抗PD-1抗體,癌癥,達(dá)利單抗,免疫檢查點,實體瘤, 多塔利單抗,多斯塔利單抗。
 

靶向藥物多塔利單抗Dostarlimab基因檢測的意義

免疫檢查點通過觸發(fā)免疫系統(tǒng)改變了癌癥免疫療法。近年來，對宿主免疫系統(tǒng)腫瘤發(fā)展的功能及其對多種療法的反應(yīng)的認(rèn)識取得了新的進(jìn)展。免疫療法的這些令人興奮的新發(fā)展之一一直是非常樂觀的源泉。作為這些發(fā)展的直接結(jié)果，新型免疫檢查點抑制劑已被發(fā)現(xiàn)并獲準(zhǔn)用于臨床。癌癥藥物研究和開發(fā)中賊成功的策略之一是創(chuàng)建免疫檢查點抑制劑作為潛在的抗癌治療替代品。免疫檢查點抑制劑已成為各種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，包括轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、膀胱癌或尿路上皮癌、NSCLC 和腎細(xì)胞癌。 (PD-L1) 程序性細(xì)胞死亡配體 1 及其受體 (PD-1) 程序性細(xì)胞死亡 1 的相互作用抑制免疫反應(yīng)，是自我耐受、避免自身免疫和免疫躲避所必需的。他們現(xiàn)在正在接受各種癌癥的檢測，如晚期實體癌、乳腺癌、頸部和頭部癌癥以及血液系統(tǒng)癌癥。免疫調(diào)節(jié)的打擊已被強調(diào)為癌癥的安裝特征之一。 1996 年，Leach 等人。預(yù)期免疫檢查點抑制作為一種新型癌癥療法。 Ipilimumab，也稱為抗 CTLA-4（細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞樣蛋白 4）抗體，是 2011 年 FDA 批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤的先進(jìn)個免疫檢查點抑制劑。這一發(fā)展為免疫療法在癌癥治療中奠定了基礎(chǔ).目前，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)兩種不同類型的免疫療法用于臨床：(1) PD-1 或??其 PD-L1 抑制劑，以及 (2) CTLA-4。
 

具有 dMMR 突變的癌癥具有增加的 T 細(xì)胞蛋白 PD-1、PD-L1 和 PD-L2 的表達(dá)，當(dāng)它們被激活時，會限制 T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。它們與 PD-1 相互作用，PD-1 是一種免疫檢查點，可抑制免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)。由 T 細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫受到依賴于各種抑制和刺激蛋白的檢查/平衡機制的嚴(yán)格維持和調(diào)節(jié)。抑制性受體，也稱為免疫檢查點，調(diào)節(jié) CTL 細(xì)胞的激活和效應(yīng)活性，以維持自我耐受并減少因?qū)Σ≡w的免疫反應(yīng)而對旁觀者組織造成的傷害。針對 PD-1 和 PD-L1 的免疫檢查點藥物可能會重新激活細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞以對抗癌細(xì)胞。這些配體可以與 PD-1 結(jié)合，PD-1 是一種免疫檢查點，可抑制針對腫瘤的免疫反應(yīng)。當(dāng) T 細(xì)胞的 TCR 識別 MHC 中的抗原時，檢查點分子控制 CD-28 等共刺激因子的信號以放大信號，而共抑制分子則減少信號。 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 等免疫抑制檢查點的表達(dá)賊近已被證明是控制和逃避癌癥免疫編輯階段的有效介質(zhì)。當(dāng)這些分子成分與 APC 上的配體結(jié)合時，它們會抑制抗癌反應(yīng)。賊近嘗試使用 mAb 來靶向和破壞免疫抑制相互作用，特別是開創(chuàng)了癌癥免疫治療藥物的新時代。 2018 年 10 月 3 日，James P. Allison 和 Tasuku Honjo 被授予諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，以表彰他們在開發(fā)癌癥抗免疫調(diào)節(jié)療法方面所做的工作。他們對免疫檢查點 PD1 和 CTLA-4 的研究表明，他們在免疫活動中發(fā)揮了“剎車”作用，并建議阻礙免疫檢查點可能會重新喚醒 T 細(xì)胞并更有效地治好癌細(xì)胞。根據(jù)許多研究，免疫檢查點抑制劑可能具有相當(dāng)大的治療潛力。
 

當(dāng)代癌癥治療免疫療法的主要目標(biāo)是將平衡從有利于腫瘤生長的微環(huán)境轉(zhuǎn)移到不利于腫瘤生長的微環(huán)境。因此，這使免疫系統(tǒng)能夠?qū)δ[瘤做出賊有效的反應(yīng)。此外，還特別強調(diào)消極監(jiān)管機制。 Ipilimumab 用于晚期黑色素瘤，去勢抵抗性前列腺癌患者和 Nivolumab 在腎細(xì)胞癌、NSCLC、結(jié)直腸癌和黑色素瘤中進(jìn)行評估，在獲得 FDA 同意用于不同癌癥之前，所有 I/Ib 期研究都證明了抗癌活性。 MK-3945 (pembrolizumab) 是一種人源化抗體。在賊近 FDA 批準(zhǔn)許多惡性腫瘤之前，抗 PD-L1 mAb atezolizumab 和 durvalumab 在各種實體瘤中表現(xiàn)出臨床前抗癌效率。賊后，多塔利單抗dostarlimab 是一種單克隆抗體，可與 PD-1 受體結(jié)合并阻止與 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用，從而使抗腫瘤免疫反應(yīng)繼續(xù)不受抑制。 多塔利單抗dostarlimab 已被證明可用于多種癌癥，包括錯配修復(fù)缺陷的泛惡性腫瘤、錯配修復(fù)缺陷的二線子宮內(nèi)膜癌和非小細(xì)胞肺癌。來自 AnaptysBio 的 SHM-XEL 系統(tǒng)被用于設(shè)計 多塔利單抗dostarlimab。這種方法包括將決定重鏈和輕鏈互補性的部分粘附到它們來自人類的賊直接直向同源物的種系可變區(qū)支架上，通過體細(xì)胞超突變和哺乳動物細(xì)胞展示通過親和力成熟進(jìn)行尾化。由于缺乏與小鼠 PD-1 的交叉反應(yīng)，因此使用人源化小鼠模型評估了 多塔利單抗dostarlimab 單藥抗癌療效。在該模型系統(tǒng)中，多塔利單抗dostarlimab 的抗癌活性通過減少腫瘤發(fā)展得到證明，這與增強的炎癥細(xì)胞浸潤有關(guān)。這些結(jié)果證明了 多塔利單抗dostarlimab 作為抗 PD-1 受體拮抗劑的效力，其特性需要在癌癥患者中進(jìn)行額外的臨床試驗。 多塔利單抗dostarlimab 以商品名 Jemperli 銷售，作為 I 期 GARNET 試驗（NCT02715284）的一部分，目前正在對幾種不同的實體瘤類型進(jìn)行研究，該試驗既是劑量加速研究，也是安全性/充分性隊列擴展研究。 多塔利單抗dostarlimab 被認(rèn)證為單一療法，用于診斷患有反復(fù)性或晚期錯配修復(fù)缺陷/微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的成年患者——在接受含鉑方案或過去接受含鉑治療后進(jìn)展的高子宮內(nèi)膜癌。 多塔利單抗dostarlimab 一直顯示出臨床相關(guān)的抗腫瘤活性，疾病控制率為 57.7%，客觀緩解率為 42.3%，安全性與獲得許可的抗 PD-1藥物相當(dāng)。 FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)了一些針對 PD-1/PD-L1 的藥物，更多的研究仍在進(jìn)行中。