【腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)】PDGFRA外顯子12 突變的胃腸道間質(zhì)瘤患者接受多次手術(shù)和多種酪氨酸激酶抑制劑治療后如何選擇藥物

腫瘤多次治療后基因檢測(cè)應(yīng)用進(jìn)展

酪氨酸激酶抑制劑 (TKI) 的靶向治療使大多數(shù)間質(zhì)瘤患者受益； 然而，TKIs 對(duì)具有血小板衍生生長(zhǎng)因子受體 α (PDGFRA) 外顯子12 突變的罕見胃腸道間質(zhì)瘤 (GIST) 患者的影響佳學(xué)基因檢測(cè)正在進(jìn)行進(jìn)一步明確。腫瘤耐藥性基因檢測(cè)關(guān)于使用多線 TKI（包括 ripretinib）治療的病例的報(bào)告可能為未來治療罕見 GIST 伴 PDGFRA 12 外顯子突變提供一些經(jīng)驗(yàn)。

腫瘤基因檢測(cè)及靶向藥物治療研究關(guān)鍵詞：

案例報(bào)告,PDGFRA,外顯子12,胃腸道間質(zhì)瘤,GIST,利培替尼,酪氨酸激酶抑制劑,TKI

經(jīng)過多輪治療后的腫瘤患者靶向基因檢測(cè)介紹

使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）治療胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）是實(shí)體瘤靶向治療領(lǐng)域的經(jīng)典案例。 自 2000 年代初期伊馬替尼新穎用于治療 GIST 以來，對(duì) GIST 致病基因、KIT 和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α（PDGFRA）的突變類型的認(rèn)識(shí)不斷加深，新的 TKIs，如舒尼替尼和瑞戈非尼，也得到了廣泛應(yīng)用。 先后應(yīng)用于胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）的治療。 然而，并非所有具有基因突變的 GIST 患者都對(duì)當(dāng)前指南中推薦的 TKIs 敏感。 對(duì)于罕見類型的胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）患者，如 PDGFRA 外顯子 12 突變，沒有足夠的臨床證據(jù)來確定 TKI 是否能顯著改善其預(yù)后。 特別是，ripretinib 在 PDGFRA 外顯子 12 突變患者中的療效尚未有研究數(shù)據(jù)。 佳學(xué)基因檢測(cè)基因解碼收錄了一例 PDGFRA 外顯子 12 突變的小腸胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs） 患者，該患者接受了多次手術(shù)和多線 TKI 治療。 此外，該患者的腫瘤還具有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、可見血管瘤栓、琥珀酸脫氫酶（SDHB）陰性等病理特征。 

腫瘤靶向藥物治療基因檢測(cè)病例介紹

佳學(xué)基因腫瘤耐藥與反復(fù)病案集中收錄了一例 42 歲女性，23 年前行闌尾切除術(shù)，18 年前行剖宮產(chǎn)，無特殊個(gè)人史、婚姻史或家族史。 2020 年 4 月，患者入住當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，主訴間歇性腹部絞痛 >1 個(gè)月，過去 2 天加重。 腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT) 顯示左側(cè)中腹部中線小腸有小腸型腸套疊（見圖 1A）。 

患者術(shù)后病理結(jié)果如下：上皮樣GIST[活動(dòng)區(qū)60核分裂/50高倍視野（HPF）]，侵犯肌層深部，血管內(nèi)瘤栓，無神經(jīng)浸潤(rùn)。 免疫組化染色結(jié)果如下：泛細(xì)胞角蛋白（CKpan）（-），波形蛋白（+），分化簇（CD）117（+），CD34（-），萌發(fā)延遲1（DOG-1）（- )、平滑肌肌動(dòng)蛋白 (SMA)(−)、S100(−)、Desmin(−)、嗜鉻粒蛋白 A (CgA)(−)、突觸素 (Syn)(−)、CD56(+)、生長(zhǎng)抑素受體 2 (SSTR2) (−)、P53(分散+)、Ki-67陽性率約30%。 切緣未見腫瘤，但局部淋巴結(jié)（1/2）有腫瘤轉(zhuǎn)移。

患者術(shù)后恢復(fù)順利，入住佳學(xué)基因合作醫(yī)院進(jìn)行腫瘤基因檢測(cè)。 結(jié)果確定了 PDGFRA 12 外顯子 c.1741C>T (p.P581S) 突變。 根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南，患者的GIST屬于高危級(jí)別，反復(fù)、轉(zhuǎn)移和腫瘤相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)高。 因此，在 2020 年 5 月，腫瘤靶向用藥劑師開始用口服伊馬替尼（400 毫克/天）治療患者。 患者在藥物治療期間未出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，2020年7月患者腹部CT檢查結(jié)果未見異常。

2020年11月，患者出現(xiàn)左下腹隱痛癥狀。 2020年11月腹部CT示盆腔內(nèi)有少量積液，左上腹腔臍部有一團(tuán)軟組織影（大小約43mm×43mm×39mm）， 它與在小腸手術(shù)中觀察到的上述吻合相鄰（參見圖 1C）。 考慮GIST反復(fù)的可能，不排除GIST轉(zhuǎn)移。 行正電子發(fā)射斷層掃描/CT檢查，結(jié)果顯示GIST術(shù)后，吻合口無明確反復(fù)征象，左腹部鄰近有一個(gè)代謝亢進(jìn)的軟組織腫塊。 因此，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性。 患者就診于佳學(xué)基因合作醫(yī)院，診斷如下：（一）GIST術(shù)后反復(fù)； （二）術(shù)后闌尾炎； (III) 術(shù)后剖宮產(chǎn)。

查體結(jié)果如下：左上腹觸脹； 沒有其他積極跡象。 2020年12月，患者在全身麻醉下接受了剖腹探查術(shù)。 術(shù)中在原空腸-空腸吻合口下方小腸系膜發(fā)現(xiàn)一大小約8cm×7cm×6cm的腫瘤（見圖1D）。 切除了小腸系膜腫瘤和部分小腸。 患者術(shù)后恢復(fù)順利。

根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，考慮診斷為 GIST 轉(zhuǎn)移。 有絲分裂數(shù)>50 mitoses/50 HPF，腸旁、中部和腸系膜根淋巴結(jié)未見腫瘤（0/34）。 免疫組化結(jié)果如下：AE1/AE3(−)、Vimentin(+)、Syn(+/−)、CgA(−)、CD56(+)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)(+/−)、P63( −)、CK5/6(−)、Wilms 腫瘤 1 (WT1)(−)、Calretinin(−)、CD99(+)、Ki-67（70% 陽性細(xì)胞）、上皮膜抗原 (EMA)(−) , Bcl-2(+/-), Desmin(-), CD34(-), S100(-), Fli-1 原癌基因, ETS 轉(zhuǎn)錄因子 (FLI-1)(+), CD117(+/-) , DOG-1(−), 和 SDHB(−)。 腫瘤基因檢測(cè)結(jié)果再次揭示PDGFRA 12外顯子c.1741C>T（p.P581s）突變。

鑒于腫瘤對(duì)伊馬替尼有耐藥性，患者在手術(shù)后口服舒尼替尼（37.5 毫克/天）。 患者狀態(tài)良好，未發(fā)生藥物不良反應(yīng)。 2021 年 1 月的腹部 CT 掃描未見明顯異常。 2021年5月腹部磁共振復(fù)查示肝右前葉異常信號(hào)，較2021年1月結(jié)果新，考慮血管瘤可能性大（見圖2A）。 此外，在腹主動(dòng)脈左側(cè)觀察到淋巴結(jié)腫大（見圖 2B），還有少量盆腔積液（見圖 2C）。

圖 2

案例第 2 階段的圖形摘要。 (A) 無法識(shí)別的肝臟微觀病變（由紅色圓圈顯示）。 (B) 腹主動(dòng)脈旁的小淋巴結(jié)（紅色圓圈所示）。 (C) 少量盆腔積液。 (D) 肝轉(zhuǎn)移。 (E) 主動(dòng)脈旁轉(zhuǎn)移。 (F) 盆腔腹水和轉(zhuǎn)移性結(jié)節(jié)。

患者2021年8月的腹部CT顯示腹部和骨盆多處軟組織結(jié)節(jié)和腫塊，與2021年5月的結(jié)果相比是新的，考慮轉(zhuǎn)移。 腫瘤基因解碼醫(yī)師還注意到肝臟右前葉的低密度病灶比以前更大，并考慮轉(zhuǎn)移（見圖2D）。 此外，在腹主動(dòng)脈周圍觀察到多個(gè)腫大的淋巴結(jié)，并考慮轉(zhuǎn)移（見圖2E），并且還觀察到腹部盆腔積液（見圖2F）。 鑒于患者腫瘤的基因突變類型，患者從三線 TKI 瑞戈非尼中獲益的可能性很小，因此患者接受了口服利培替尼（150 mg/天）治療。 2021年10月，患者繼續(xù)服藥，狀態(tài)良好但有輕微腹脹。 她將如期接受審查。

佳學(xué)基因解碼對(duì)于多次治療與手術(shù)的患者的方案學(xué)習(xí)

眾所周知，在基因水平上GIST的致病因素通常是KIT或PDGFRA突變。 KIT 外顯子 11 突變是所有原發(fā)突變 GIST 病例中賊常見的，約占此類病例的 60-70%，其次是 KIT 外顯子 9 突變，約占此類病例的 10%，而 KIT 外顯子 13 和 17 突變均占此類病例的約 1%。 賊常見的 PDGFRA 突變是外顯子 18 突變，約占此類病例的 6%，而 PDGFRA 外顯子 12 和 14 突變均占此類病例的 1%。 其余病例的基因型為野生型。 在二次突變病例中，KIT 外顯子 13 突變約占此類病例的 56%，其次是 KIT 外顯子 17 突變，約占此類病例的 41%，PDGFRA 外顯子 18 突變，占此類病例的約 56%。 約占此類案件的 3%。

目前 GIST 治療的臨床證據(jù)表明，伊馬替尼主要對(duì) KIT 外顯子 11 突變患者的 GIST 敏感，被推薦為一線藥物。 相反，舒尼替尼主要對(duì) KIT 外顯子 13 和 PDGFRA 外顯子 14 突變患者的 GIST 敏感，推薦作為二線藥物，而瑞戈非尼主要對(duì) KIT 外顯子 17 和 PDGFRA 外顯子 18 突變患者的大多數(shù) GIST 敏感 , 并被推薦為三線藥物。

本例腫瘤反復(fù)轉(zhuǎn)移可能性大，核分裂象、血管瘤栓、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預(yù)后較差。 2次術(shù)后腫瘤反復(fù)和疾病快速進(jìn)展也證實(shí)了患者的高危腫瘤分類。 該患者的腫瘤帶有 PDGFRA 外顯子 12 突變，這是一種極為罕見的突變。 在連續(xù)應(yīng)用 2 種 TKI（即伊馬替尼和舒尼替尼，見圖 3）后，我們無法控制患者腫瘤的反復(fù)和進(jìn)展。

在一項(xiàng)針對(duì)患者選擇三線藥物的已完成 I 期臨床試驗(yàn)研究中，利培替尼在提高二線和三線治療的客觀緩解率和無進(jìn)展生存期方面優(yōu)于同類產(chǎn)品舒尼替尼和瑞戈非尼。 GIST 患者。 在一項(xiàng)正在進(jìn)行的比較 ripretinib 與舒尼替尼的 III 期臨床試驗(yàn)中，舒尼替尼目前被推薦為 GIST 的二線治療藥物，這表明專家們對(duì) ripretinib 不僅抑制酪氨酸蛋白激酶激活環(huán)而且抑制酪氨酸蛋白激酶激活環(huán)的獨(dú)特機(jī)制非常感興趣。 它綁定到開關(guān)口袋。 鑒于患者反復(fù)病灶的快速增長(zhǎng)，如果選擇瑞戈非尼治療，如果患者的病情持續(xù)進(jìn)展，很可能沒有其他機(jī)會(huì)更換治療藥物。 因此，在患者出現(xiàn)廣泛的腹腔內(nèi)反復(fù)和轉(zhuǎn)移后，我們開了利培替尼，這與之前對(duì) PDGFRA 外顯子 12 突變 GIST 患者的藥物治療不同。

回顧本案的診治過程存在一定的不足。 例如，術(shù)后第 2 次反復(fù)后，未對(duì)新病灶進(jìn)行病理活檢和基因檢測(cè)。 此外，患者的隨訪和復(fù)查間隔時(shí)間過長(zhǎng)，尤其是在2021年4月CT掃描發(fā)現(xiàn)新的微觀腫塊難以定性，但直到大約3個(gè)月后患者才復(fù)查，并且 2021 年 7 月的復(fù)查時(shí)已經(jīng)存在廣泛的腹部轉(zhuǎn)移。

總之，腫瘤基因解碼報(bào)告了一例 PDGFRA 外顯子 12 突變的小腸 GIST 患者，該患者接受了多次手術(shù)和多線 TKI。 伊馬替尼和舒尼替尼的常規(guī)TKI治療該患者的腫瘤無效，這表明未來應(yīng)盡快考慮利培替尼治療PDGFRA外顯子12突變的GIST。 此外，如果患者的腫瘤存在高核分裂象、血管癌栓、SDHB(-)、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等不良生物學(xué)行為的高風(fēng)險(xiǎn)，則術(shù)后隨訪和復(fù)查應(yīng)密切、嚴(yán)格， 時(shí)間間隔應(yīng)為2個(gè)月甚至1個(gè)月。 患者術(shù)后第 2 次反復(fù)的轉(zhuǎn)移灶之一也被認(rèn)為是從主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)發(fā)展而來（見圖 2E），提示再次手術(shù)至主動(dòng)脈旁應(yīng)考慮擴(kuò)大區(qū)域淋巴結(jié)清掃范圍 - 主動(dòng)脈淋巴結(jié)。