常染色體遺傳綜合征

第二組包括所有其他綜合征性角化障礙，這些障礙遵循常染色體隱性或顯性遺傳，并且可以根據(jù)最典型的皮膚外表現(xiàn)進一步細分：毛發(fā)異常；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；致命的疾病進展，其他典型癥狀（見表 2）。

H1；內(nèi)瑟頓綜合征。AR遺傳性內(nèi)瑟頓綜合征是由SPINK5基因突變引起的，該基因編碼絲氨酸蛋白酶抑制劑 LEKTI。LEKTI 功能受損會導致表皮炎癥過程和明顯的皮膚屏障障礙。出生時，患者會出現(xiàn)全身性魚鱗病樣紅皮病和嚴重的生長發(fā)育缺陷，部分原因是腹瀉、腸道吸收不良、高鈉性脫水和反復感染。紅皮病可能會持續(xù)存在，或發(fā)展為“Comèl 型線狀回旋性魚鱗病”，其特征是多環(huán)匍匐性游走性斑塊，具有典型的雙刃鱗片（圖 2j)。典型的毛發(fā)異常可通過光學顯微鏡檢測出來，但通常僅在新生兒期后才出現(xiàn)。竹節(jié)毛（毛囊破裂癥）被認為是 NS 的特征；有時可觀察到結(jié)節(jié)性毛囊破裂癥和卷毛。頭皮毛發(fā)易碎，幾乎不生長，睫毛和眉毛也受到影響。有強烈的過敏傾向（哮喘、過敏性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、食物過敏、蕁麻疹和血管性水腫）、血清 IgE 升高和嗜酸性粒細胞增多癥。

H2；魚鱗病少毛綜合征。AR遺傳性魚鱗病少毛綜合征 ( IHS ) 是由ST14基因突變引起的，該基因編碼絲氨酸蛋白酶 matriptase。它在 OMIM 中也被列為 ARCI11；但應(yīng)歸類為伴有毛發(fā)缺陷的綜合征性魚鱗病。臨床上，除了先天性魚鱗病和少毛癥外，還會發(fā)現(xiàn)少汗癥和毛囊萎縮?，F(xiàn)有的頭發(fā)看起來卷曲而脆弱；有時是卷毛或分毛。眉毛和睫毛通常稀疏。個別患者還描述了畏光、瞼緣炎和角膜混濁。光學顯微鏡下可見明顯的棘皮癥和表皮角質(zhì)層增厚，并伴有角化過度。利用電子顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)角質(zhì)層中存在持久的角質(zhì)橋粒和板層體狀沉積物。

H3；魚鱗病毛發(fā)稀少硬化性膽管炎綜合征。IHSC是另一種遺傳性 AR 綜合征，具有先天性魚鱗病、毛發(fā)稀少和額外的硬化性膽管炎。同義詞 NISCH 綜合征（新生兒魚鱗病硬化性膽管炎）和 ILVASC 綜合征（魚鱗病白細胞空泡性脫發(fā)硬化性膽管炎綜合征）也很常見。肝臟受累可以提供重要的診斷線索，但其嚴重程度差異很大。個別患者因進行性肝功能不全而需要肝移植，已有描述。頭皮毛發(fā)稀少常與瘢痕性脫發(fā)和睫毛和眉毛變薄有關(guān)。也有其他癥狀的報道，例如少牙、牙齒發(fā)育不全和牙釉質(zhì)發(fā)育不全。遺傳原因是CLDN1基因突變，該基因編碼緊密連接蛋白 Claudin-1。

H4；毛發(fā)硫營養(yǎng)不良。毛發(fā)硫營養(yǎng)不良 (TTD) 這一術(shù)語是基于該疾病的特征：毛發(fā)短而脆、縱向分裂和含硫氨基酸含量減少。通常，可以在偏振光下檢測到具有明暗帶的所謂虎尾圖案。TTD 被歸類為 DNA 修復或轉(zhuǎn)錄障礙，并細分為有或無光敏感性的各種形式。患有魚鱗病的常染色體隱性形式是由ERCC2、ERCC3和GTF2H5基因突變引起的。毛發(fā)異常與皮膚表現(xiàn)有關(guān)，例如先天性魚鱗病、光敏感性和指甲異常，以及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、發(fā)育和生長障礙。

N1；Sjögren-Larsson 綜合征。這種 AR 綜合征以 1957 年首次描述該病的瑞典作者的名字命名。其臨床特征是先天性魚鱗病、智力缺陷、語言發(fā)育遲緩和痙攣性輕癱。出生時有時只有輕微的角化過度，然后發(fā)展為明顯的、全身性的、通常色素沉著的、臟褐色的魚鱗病，在關(guān)節(jié)皺褶、頸部、軀干和四肢尤為嚴重（圖2k)。SLS 是由ALDH3A2基因突變引起的，該基因編碼一種脂肪醛脫氫酶 (FALDH)，可將長鏈醛氧化為脂肪酸。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如痙攣性雙癱或四肢癱瘓和癲癇發(fā)作，可能在幼兒期后出現(xiàn)。許多患者從未學會走路，終生需要長期護理。預期壽命縮短。觀察到眼部受累，包括結(jié)晶性視網(wǎng)膜內(nèi)含物、角膜混濁和黃斑變性，以及畏光和近視。

N2；雷夫蘇姆綜合征。這種 AR 疾病以一位挪威作家的名字命名，其特征是植烷酸濃度增加，可在血漿或尿液中檢測到。在疾病過程中，視網(wǎng)膜、大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)會出現(xiàn)特定損傷。這些癥狀在出生時并無表現(xiàn)，但通常在 15 歲后出現(xiàn)。夜盲癥（夜盲癥）是典型的首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如遠端運動性多發(fā)性神經(jīng)病、小腦共濟失調(diào)、智力低下、耳聾和嗅覺喪失。魚鱗病僅在疾病后期出現(xiàn)。還報告了其他癥狀，如骨骺發(fā)育不良、心肌病和視網(wǎng)膜色素變性。雷夫蘇姆綜合征是一種常染色體隱性遺傳病。在超過 90% 的病例中，可以檢測到編碼植烷酰輔酶 A 羥化酶的PHYH/PAXH基因突變。過氧化物酶體酶的功能是通過α-氧化降解植烷酸。不到10%的突變發(fā)生在PEX7基因中。

N3；MEDNIK 綜合征。智力低下、腸病、耳聾、神經(jīng)病、魚鱗病和角化病等癥狀的首字母縮寫。這種罕見且嚴重的 AR 多系統(tǒng)疾病在臨床和生化上與門克斯綜合征和威爾遜病有關(guān)，后者肝臟中銅沉積，可用醋酸鋅治療。MEDNIK 綜合征的病因是 AP1S1 基因突變，該基因編碼銜接蛋白復合物 1 的 σ1A 亞基，控制銅泵 ATP7A 和 ATP7B 的細胞內(nèi)運輸。

最近，一種新的 AR 遺傳綜合征被描述出來，主要表現(xiàn)為魚鱗病、耳聾和畏光。該綜合征是由AP1B1基因突變引起的，該基因編碼銜接蛋白復合物 1 的 1B 亞基。該綜合征與 MEDNIK 綜合征有一些重疊的臨床特征；然而，新的 AP1B1 綜合征似乎不那么嚴重：描述的 5 名患者和我們自己的病例沒有出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，沒有或沒有較輕的腸病。

N4；IKSHD 綜合征。ELOVL1基因雜合突變已被描述為一種新的表型，其中除了表皮（魚鱗病、角化?。┖蜕窠?jīng)系統(tǒng)（痙攣、髓鞘形成減退）癥狀外，還會出現(xiàn)畸形（IKSHD）。到目前為止，文獻中僅描述了 2 例患者，其中 1 例肯定攜帶 neo 突變。與 ELOVL4 類似，ELOVL1 在脂肪酸的延長中起作用，并受神經(jīng)酰胺合酶 CERS2 調(diào)控，CERS2 對 C24 鞘脂的合成很重要。先前描述的 Elovl1 缺陷小鼠模型在臨床上表現(xiàn)出皮膚表型，宏觀上脂質(zhì)板層減少，角質(zhì)層中板層體缺陷。

F1；CEDNIK 綜合征。縮寫 CEDNIK 綜合征源于一系列典型癥狀，包括大腦發(fā)育不良、神經(jīng)病變、魚鱗病和掌跖角化?。╟e rebral dysgenesis、n europathy、i chthyosis、palmoplantar k eratoderma）。這種罕見的 AR 遺傳性神經(jīng)皮膚病是由SNAP29基因突變引起的，其特征是嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。SNAP29（突觸體相關(guān)蛋白 29）是一種 t-SNAPE（可溶性NSF附著蛋白受體），參與各種囊泡和膜融合過程（高爾基體、粘著斑）中的細胞內(nèi)運輸。

F2；ARC 綜合征。關(guān)節(jié)攣縮-腎功能障礙-膽汁淤積綜合征的臨床特征是關(guān)節(jié)攣縮、腎功能障礙、膽汁淤積和嚴重的發(fā)育遲緩。患有這種 AR 遺傳性多系統(tǒng)疾病的患者除了會出現(xiàn)耳聾、血小板異常、骨質(zhì)減少、胼胝體缺失、反復感染和畸形等一系列癥狀外，還會患上嚴重的魚鱗病。大多數(shù)患病兒童會早逝。ARC 綜合征是由VPS33B或VIPAS39基因突變引起的，之后該綜合征被分為 ARCS1 和 ARCS2。VPS33B 和 VIPAS39 在表皮層狀體的生物合成和功能中起重要作用。

F3；多種硫酸酯酶缺乏癥。一些代謝性疾病除了表現(xiàn)出不同器官系統(tǒng)的不同癥狀外，還表現(xiàn)出或多或少明顯的魚鱗病。AR 遺傳性多種硫酸酯酶缺乏癥是由SUMF1基因（硫酸酯酶修飾因子 1）突變引起的，是溶酶體貯積病之一。復雜的臨床表現(xiàn)通常僅在出生后 2 年內(nèi)出現(xiàn)，除了輕度魚鱗病外，還包括異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良和粘多糖病等癥狀?？赏ㄟ^檢測粘多糖和硫脂排泄增加，從分子或生化角度確診。

F4；戈謝氏綜合征 2 型。出生時出現(xiàn)魚鱗病或火棉膠膜的情況僅在罕見的 2 型戈謝氏綜合征中觀察到。病情進一步發(fā)展是致命的，因為會出現(xiàn)肝脾腫大和進行性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如痙攣、癲癇和眼球運動麻痹。戈謝氏綜合征 2 型患者通常在 2 歲前死亡。遺傳原因是GBA基因的 AR 遺傳突變，該基因編碼溶酶體酶 β-葡萄糖苷酶（或 β-葡萄糖腦苷脂酶），并在神經(jīng)酰胺代謝中發(fā)揮作用。

O1；KID 綜合征。一種罕見的常染色體顯性疾病，表現(xiàn)為角膜炎、魚鱗病或角化過度和耳聾。出生時患有火棉膠膜或非魚鱗病樣紅皮病。特征性病變包括進行性紅斑性皮炎，伴有發(fā)紅、角化過度斑塊、掌跖角化病、指甲營養(yǎng)不良、脫發(fā)、眉毛和睫毛稀疏或缺失。典型的疣狀外觀主要影響面部、頭皮、耳朵、肘部和膝蓋。作為遺傳原因，GJB2基因（連接蛋白 26）和GJB6基因（連接蛋白 30）均有突變。這些大多是新突變?；加?KID 綜合征的患者似乎患鱗狀細胞癌和舌癌的風險較高。GJB2基因突變也可能導致其他表型，例如 AR 遺傳性耳聾或 AD 遺傳性掌跖角化病 Vohwinkel 型（毀容性），具體取決于突變的位置。

O2；Chanarin Dorfman 綜合征。被歸類為中性脂肪的脂質(zhì)儲存障礙，其中細胞中甘油三酯的分解受損（中性脂質(zhì)儲存病伴魚鱗病；NLSDI）。由于這種缺陷，脂滴在多種細胞類型中積聚；在粒細胞中，這種特征現(xiàn)象稱為 Jordan 異常。通過在血涂片中顯示 Jordan 異常，可以在臨床上做出診斷，既簡單又經(jīng)濟有效。該綜合征以 AR 方式遺傳，由基因ABDH5（CGI-58）突變引起。NLSDI 患者通常出生時是火棉膠嬰兒，后來會患上輕度全身性魚鱗病樣紅皮病（圖 2l) 和肝脾腫大。聽力喪失、白內(nèi)障、眼球震顫、智力低下和共濟失調(diào)等癥狀不太一致。隨著年齡的增長，骨骼肌細胞中脂質(zhì)空泡的積累會導致肌肉不適（肌無力、肌?。?。根據(jù)肝臟和肌肉受累的程度，肝臟和肌肉的血液酶水平會升高。在鑒別診斷中，如果檢測到 Jordan 異常，則應(yīng)考慮另一種類型的脂質(zhì)儲存障礙，類似于 NLSDI，但伴有嚴重的肌病，沒有魚鱗病 (NLSDM) 。NLSDM 是由ATGL ( PNPLA2 ) 突變引起的。

O3；ARKID 綜合征。ARKID 綜合征是常染色體隱性角化病、魚鱗病和耳聾的縮寫。一些患者還會表現(xiàn)出其他癥狀，例如智力低下、小頭畸形、身材矮小或髖關(guān)節(jié)脫位。與 ARC 綜合征一樣，ARKID 綜合征的遺傳原因是基因VPS33B突變，這就是 ARC 綜合征和 ARKID 綜合征被稱為等位基因疾病的原因。文獻中描述的所有 4 名患者至少在 1 個等位基因上都攜帶相同的 131 位氨基酸突變（p.Gly131Glu）（純合或與不同的第二個突變組合）。Alter 等人發(fā)表了一名 11 歲患者的報道，該患者除了眾所周知的 ARKID 癥狀外，還因銅超載導致肝損傷，以及胰腺外分泌功能不全。此前尚未有報道稱 ARCID 或 ARC 綜合征會出現(xiàn)銅超載，但 MEDNIK 綜合征會出現(xiàn)銅超載。

O4；SAM 綜合征。SAM 綜合征有 3 個主要癥狀：嚴重皮炎、多種過敏和代謝性消耗。首先，描述了具有 AR 遺傳模式的橋粒芯蛋白 1 ( DSG1 ) 基因雙等位基因功能喪失突變的患者。與 Netherton 綜合征一樣，這些患者的 IgE 水平大幅升高。后來，SAM 綜合征病例也被診斷為雜合橋粒芯蛋白 ( DSP ) 基因突變。已知DSP和DSG1的雜合突變在AD傳播的紋狀掌跖角化病中存在。