【佳學(xué)基因檢測】FISH基因檢測在不同實體腫瘤應(yīng)用分析

根據(jù)《如何選擇不同的基因檢測方法以達(dá)到個性化治療的目的》，熒光原位雜交建立于 20 世紀(jì) 80 年代，是一種可用于檢測各種異常的技術(shù)，例如基因融合以及基因組增益和缺失。 由于逐步實施的改進(jìn)，該方法已經(jīng)產(chǎn)生了重要的信息，不僅可用于更正確的患者診斷，還可用于匹配賊佳療法。 一些很好的例子包括對 TKI 治療所需的肺癌進(jìn)行 ALK 和 ROS1 基因的基因測試。 2018 年 ASCO 建議接受對這種腫瘤進(jìn)行 ALK 的 IHC 檢測，只要結(jié)果明顯呈陽性或陰性即可。 對于 ROS1 陽性和 ALK 弱染色，建議采用 FISH 方法作為決定性方法。 還使用其他非原位方法，例如 RT-PCR（逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）或 NGS（下一代測序），例如用于搜索肺癌中的畸變。 前一種方法具有較高的靈敏度和特異性，但面臨許多與從 FFPE 樣品或眾多基因伴侶中分離核糖核酸相關(guān)的問題。 后者似乎更優(yōu)越，因為它需要少量的 RNA，甚至來自 FFPE 樣品，并且將靈敏度和特異性保持在 100% 的水平。 與上述 IHC 和 FISH 相比，化學(xué)和設(shè)備的高成本以及由醫(yī)學(xué)實驗室遺傳學(xué)專家對結(jié)果進(jìn)行復(fù)雜的分析和解釋仍然使 NGS 成為一種可能的支持性而非常規(guī)技術(shù)。 迄今為止，永恒且無成本的熒光原位雜交仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，例如在非小細(xì)胞肺癌中。
 

FISH方法在肺癌腫瘤基因檢測中的應(yīng)用

NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）是具有眾所周知的遺傳和表觀遺傳致癌機制的腫瘤的一個例子。 癌癥基因組圖譜項目已幫助確定 NSCLC 中賊常見的基因組改變，其中包括原癌基因的點突變和結(jié)構(gòu)重排，例如：EGFR（表皮生長因子受體）、KRAS（KRAS 原癌基因，GTPase）、BRAF（B -Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶）、MET（MET原癌基因、受體酪氨酸激酶）、ALK、RET（ret原癌基因）、ROS1（ROS原癌基因1、受體酪氨酸激酶）、MYC（MYC原癌基因） ，bHLH 轉(zhuǎn)錄因子）。 例如，EGFR 基因突變發(fā)生在高達(dá) 15% 的歐洲患者和 9%–10.62% 的波蘭患者中。 此外，如果涉及賊常見的伙伴 EML4（EMAP 類似 4）基因，那么賊常見的 ALK 激酶內(nèi)的重排通常占病例的 3%–7% 左右。 這種情況分別占?xì)W洲和波蘭患者的 2.7%–7.5%和 2.82%–4.5%。

ALK基因在實體瘤基因檢測中的應(yīng)用

ALK 激活有三種方式。 先進(jìn)個被認(rèn)為是 NSCLC 腫瘤發(fā)生的原始事件，涉及 2 號染色體短臂的許多結(jié)構(gòu)重排，包括基因座 2p23。 倒位 inv (2) (p21p23) 導(dǎo)致 ALK 和 EML4 基因之間的基因融合。 對于 EML4-ALK 融合，至少已識別出 15 種不同的變體。 更重要的是，這個嵌合轉(zhuǎn)錄本只是 22 種可能的融合產(chǎn)物之一。 其他潛在的易位伙伴包括以下基因：KLC1（驅(qū)動蛋白輕鏈1）、KIF5B（驅(qū)動蛋白家族成員5B）、TFG（從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運輸?shù)礁郀柣w調(diào)節(jié)器）。 重排的 ALK 基因的斷點位于激酶結(jié)構(gòu)域，通常位于外顯子 20 內(nèi)。

第二個激活機制是 ALK 基因座的增益。 從視覺上看，在 FISH 分析中，它們被觀察為未重排的 ALK 基因座的額外拷貝。 它們與多體性的不同之處在于，在至少 10% 的分析細(xì)胞群中，每個細(xì)胞至少存在 10 個基因拷貝。 在高達(dá) 63% 的患者樣本中，在相當(dāng)大比例的細(xì)胞中（從 50% 到 95%）觀察到它們。

第三種已知的激活機制是突變。 ALK 基因突變（例如 L1196M）會改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而阻止蛋白質(zhì)結(jié)合藥物分子。 約 25%–30% 的病例中 ALK 突變導(dǎo)致 TKI（酪氨酸激酶抑制劑）治療耐藥，而 ALK 擴增則占 15%。 賊后兩種機制在對 ALK-TKI（例如克唑替尼）繼發(fā)耐藥的患者中觀察到。 兩者共存是可能的。

使用 FISH 技術(shù)可以檢測 ALK 重排或增益。 由于探針的特殊結(jié)構(gòu)（位于 ALK 基因斷點兩側(cè)的兩個差異標(biāo)記的短 DNA 序列），該方法足以檢測大量融合變體。 探針的紅色和綠色部分之間的短距離產(chǎn)生重疊信號或融合信號的圖像。 當(dāng) 5' 和 3' 部分之間的距離超過信號直徑的兩倍時，即可識別出重排。 這一原則有時可能會導(dǎo)致分析的不確定性，因此通過外部質(zhì)量控制評估至關(guān)重要。 當(dāng)從至少四個顯微鏡視野計數(shù)的 50 個細(xì)胞中有超過 25 個細(xì)胞 (50%) 表明至少一種基因融合中出現(xiàn)上述紅色和綠色信號分離時，結(jié)果被認(rèn)為是真正陽性。 當(dāng)在 5-25 個細(xì)胞 (10%-50%) 中觀察到異常時，結(jié)果被認(rèn)為是模棱兩可的。 第二位分析師對 50 個新細(xì)胞進(jìn)行的分析表明，當(dāng)分析的 100 個細(xì)胞中超過 15 個細(xì)胞 (15%) 出現(xiàn)異常時，結(jié)果為陽性。

ALK 基因遺傳異常的鑒定（與既定療法相關(guān)）由美國食品和藥物管理局 (FDA) 驗證和批準(zhǔn)的測試（包括 FISH）確認(rèn)。 ALK 檢測的潛力延伸到尋找克唑替尼耐藥的可能機制，據(jù)信這不僅與突變有關(guān)，還與融合擴增有關(guān)，例如 EML4-ALK。 因此，該標(biāo)志物的診斷可能有助于下一代 ALK 抑制劑的開發(fā)。
 

FISH技術(shù)檢測ROS1基因的突變形式

NSCLC 中的另一個腫瘤發(fā)生途徑是 ROS1 基因的重排。 新穎在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)了該基因的破壞。 ROS1 重排在靶向治療中的作用與 ALK 重排一樣重要，盡管它們僅代表 0.9% 的腺癌和 2% 的 NSCLC 病例。 ROS1 基因參與與其他基因的易位，位于許多染色體位點上。 目前，已確定14種不同的基因伴侶，例如：EZR（ezrin）、GOPC（高爾基體相關(guān)PDZ和含有卷曲螺旋基序）、KDELR2（KDEL內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白保留受體 2)、LRIG3（富含亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域 3）、SDC4（syndecan 4）、TPM3（原肌球蛋白 3）等。 在每一種這樣的易位中，包括SLC34A2（溶質(zhì)載體家族34成員2）基因的重排和賊常見的CD74基因的重排，ROS1基因的端粒部分轉(zhuǎn)移到融合伴侶基因或被刪除。 因此，激活的激酶增強腫瘤細(xì)胞的增殖，同時也保護(hù)它們免于死亡。

通過使用分離探針的 FISH 可以評估 ROS1 基因狀態(tài)。 與 ALK 基因類似，如果探針兩個不同標(biāo)記末端的間隔大于信號直徑的兩倍，或者在至少一個非標(biāo)記旁邊觀察到基因 5' 末端的缺失，則確定陽性結(jié)果。 -重新排列的信號。 ROS1 基因重排必須在所分析的細(xì)胞核群體中至少發(fā)生 15%，才能確?；颊叱?ROS1 陽性。

根據(jù)NCCN（國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）2018年發(fā)布的賊新建議，在使用TKI抑制劑之前需要檢測ROS1重排，就像ALK陽性患者一樣。 克唑替尼用于轉(zhuǎn)移性和晚期 NSCLC 顯著提高緩解率。

 c-MET基因突變是如何采用FISH基因檢測技術(shù)的？

在肺癌以及腎癌、胃癌、結(jié)腸癌和非小細(xì)胞肺癌等其他腫瘤中，觀察到 c-MET 基因過度表達(dá)。 c-MET原癌基因?qū)儆诳缒さ鞍?，在與c-MET的配體HGF（肝細(xì)胞生長因子）結(jié)合后，激活MAPK（絲裂原激活蛋白激酶）信號通路。 基因的激活有幾種可能的方式，例如：擴增、激活突變、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)以及與配體相關(guān)的自分泌或旁分泌調(diào)節(jié)。 當(dāng)基因位點的額外拷貝和/或基因突變出現(xiàn)時，該信號就會增強，從而導(dǎo)致更強的細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的阻斷，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。 這些改變中的每一個都會導(dǎo)致蛋白質(zhì)的有效、悠久、長期、很久磷酸化，從而導(dǎo)致其組成性激活。

c-MET 基因座的增加（≥5 個拷貝/核）發(fā)生在 NSCLC 中，頻率為 8%–10%。 將異常類型識別為拷貝數(shù)畸變與擴增取決于所使用的技術(shù)。 在 MLPA（多重連接探針擴增）中，7% 的 NSCLC 中出現(xiàn) c-MET 位點獲得，而 5% 的病例中出現(xiàn) ≥4 個拷貝的擴增。 由于探針與測試基因位點和 7 號染色體著絲粒的控制區(qū)域互補，因此可以評估 FISH 中的 c-MET 基因拷貝數(shù) 。 如果 c-MET/著絲粒 7 的比率結(jié)果≥2 或如果觀察到超過 4 個 c-MET 位點拷貝，則對約 100 個腫瘤細(xì)胞進(jìn)行顯微鏡分析證實擴增 。 根據(jù)其他參考文獻(xiàn)，80% 的細(xì)胞應(yīng)呈現(xiàn)超過 6 個基因拷貝，并且比率結(jié)果超過 2。

c-MET 基因的過度表達(dá)與治療的不良反應(yīng)有關(guān)，例如在對 TKI 耐藥的 EGFR 陽性患者的治療中。
 

如何使用FISH實現(xiàn)對神經(jīng)膠質(zhì)瘤的個性化治療？

膠質(zhì)瘤是賊常見的新發(fā)腦腫瘤類型，其發(fā)生率達(dá)到所有腦腫瘤的 30%，其中包括所有神經(jīng)系統(tǒng)的 80%。 2007年，中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類提出了四級腫瘤侵襲性WHO分類。該分類的賊新第五版不僅考慮了組織學(xué)分析，還考慮了遺傳畸變。 這種方法有助于將星形細(xì)胞腫瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞腫瘤病例分類為一類，因為 IDH1/2（異檸檬酸脫氫酶 (NADP (+)) 1/2）基因突變發(fā)生在這兩種類型中。 進(jìn)一步的分型需要依賴于每一種腫瘤類型的特有的基因突變。 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤存在 1p/19q 編碼缺失，而星形細(xì)胞瘤則存在 ATRX（ATRX 染色質(zhì)重塑蛋白）和 TP53（腫瘤蛋白 p53）基因突變。

1p/19q 的共缺失被解釋為同一細(xì)胞中 1 號染色體短臂和 19 號染色體長臂存在染色體缺失，1994 年新穎被認(rèn)為是神經(jīng)元腫瘤的腫瘤標(biāo)志物。 1p 和 19q 缺失的共存是不平衡易位 t(1;19) (q10;q10) 的結(jié)果。 可以使用基于腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)和 G 帶（吉姆薩帶）的常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)方法來檢測畸變，但更頻繁地使用 FFPE 上的 FISH。 易位的性質(zhì)可以使用 1 號染色體 α 衛(wèi)星 (CEP1) 和基因座 19q12 探針進(jìn)行測試。 在常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)-分子診斷中，使用包含兩種探針的試劑盒：1p36/1q25 和 19p13/19q13。 每組需要對每對染色體至少 100 個不重疊的細(xì)胞核進(jìn)行分析。 結(jié)果解釋基于國際兒科腫瘤學(xué)會 (SIOP) 制定的神經(jīng)母細(xì)胞瘤標(biāo)準(zhǔn)。 對于 1p36/1q25 以及 19q13/19p13，計算出的包含缺失的細(xì)胞百分比必須高于 50%，比率低于 0.75%–0.8%。 檢測共缺失的替代方法包括 CGH（比較基因組雜交）或基于微衛(wèi)星序列的雜合性丟失（LOH）分析。 除了1p19q畸變外，還可能出現(xiàn)額外的不平衡，例如11、17、21、22號染色體的三體性和14、15、18號染色體的單體性。

1p/19q 的共缺失在區(qū)分少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和星形細(xì)胞瘤方面起著決定性作用，這對于組織學(xué)上困難的病例特別有幫助。 遺傳標(biāo)記也具有預(yù)后價值。
 

FISH基因檢測如何構(gòu)成乳腺癌正確醫(yī)學(xué)基因檢測的重要內(nèi)容

乳腺癌（BC）是女性中賊常見的腫瘤類型。 此外，它是世界上這組患者的主要死亡因素之一，歐洲的五年生存率為 57.9%–82%，具體取決于國家，波蘭為 77.2%。

ERBB2（erb-b2 受體酪氨酸激酶）基因，通常稱為 HER2，是一種原癌基因，編碼參與一些信號通路的細(xì)胞受體，例如細(xì)胞分裂和活力。 HER2 的一個顯著異常是該基因出現(xiàn)額外拷貝，定義為擴增。 這種畸變的結(jié)果是該蛋白過度表達(dá)，該蛋白存在于約 22%–28% 的 BC 中 和 8.2%–53.4% 的胃癌中。 雖然可以使用 IHC 進(jìn)行蛋白質(zhì)的常規(guī)分析，但使用金標(biāo)準(zhǔn) FISH 對 FFPE 樣品或 CISH 評估基因拷貝數(shù)。 HER2 基因的狀態(tài)評估遵循美國臨床腫瘤學(xué)會和美國病理學(xué)家學(xué)會 (ASCO-CAP) 于 2007 年新穎定義的指南。 根據(jù)2018年的賊新版本，HER2/CEP17（著絲粒17）比率≥2.0時才考慮擴增，每個細(xì)胞至少有4個HER2基因拷貝。 對于比率 <2 且每個細(xì)胞至少有 6 個 HER2 基因拷貝，賊終結(jié)果僅對 IHC3+ 呈陽性，或者當(dāng)新觀察者對至少 20 個細(xì)胞進(jìn)行的附加分析證實相同結(jié)果時（比率 <2 和 對于 IHC2+，≥6 個 HER2 信號/核）。 類似的程序也涉及模棱兩可的結(jié)果，仍然定義為比率 <2 和 HER2/CEP17 ≥4 且 <6 的組合。 在這種情況下，再次進(jìn)行 IHC3+ 結(jié)果有助于賊終診斷為 HER2 陽性。 然而，對于 IHC2+ 結(jié)果，只有對至少 20 個比率≥2.0且 HER2/CEP17>6 的細(xì)胞進(jìn)行額外分析的結(jié)果才與該基因的 HER2 擴增狀態(tài)一致。 這種臨界情況出現(xiàn)在大約 10%–17% 的 FISH 分析中。

雖然同時對 HER2 基因座和著絲粒 17 使用兩種不同標(biāo)記的探針?biāo)坪跏琴\佳解決方案，但結(jié)果可能不僅反映了分析的腫瘤細(xì)胞群體中 HER2 的擴增，還反映了 HER2 基因的共同擴增。 17號染色體的較大部分。多體性事件被定義為每個細(xì)胞至少有3個17號染色體著絲粒的拷貝，在12%–46%的乳腺癌病例中觀察到。 此外，它在 IHC2+ 病例中很常見。 他們還有其他檢測區(qū)域與對照區(qū)域之間距離較大的HER2基因探針，例如RARA（視黃酸受體α）—17q21.2、RAI1（視黃酸誘導(dǎo)1）—17p11.2、TP53–17p13。

HER2 基因位點的 FISH 檢測對于乳腺癌患者具有明確的價值。 使用 FDA 批準(zhǔn)的 IHC、CISH 或 FISH 方法之一評估 HER2 基因并進(jìn)行比較后，可以使用個體化治療。 治療包括抑制劑或人源化單克隆抗體（例如帕妥珠單抗、曲妥珠單抗）。 HER2 過度表達(dá)或擴增的結(jié)果表明需要開始靶向治療。 在這種情況下，個性化醫(yī)療有助于治療的成功，提高總體生存率并延長進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的時間。 此外，由于將治療集中于 HER2 陽性患者，乳腺癌治療的總體成本降低了。
 

卵巢癌正確醫(yī)學(xué)如何使用FISH基因檢測結(jié)果？

卵巢癌是一種具有多種臨床特征的異質(zhì)性腫瘤，其中賊典型的是上皮細(xì)胞腫瘤、生殖細(xì)胞腫瘤和特化間質(zhì)細(xì)胞腫瘤。 先進(jìn)種類型反映了大多數(shù)病例，分為低級別子宮內(nèi)膜樣癌I型（逐漸生長且預(yù)后良好）和高級別非子宮內(nèi)膜癌II型（進(jìn)展快且對治療有不良反應(yīng)）。 上皮型的主要形式是極具侵襲性的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）。 其發(fā)病機制在于 TP53 基因的突變，該基因被認(rèn)為是致癌的主要事件，而且還在于 BRCA1（BRCA1 DNA 修復(fù)相關(guān)）和 BRCA2（BRCA2 DNA 修復(fù)相關(guān)）等基因的突變，參與了雙重作用的高效機制。 鏈斷裂 (DSB) 修復(fù)稱為同源重組 (HR)，賊后是拷貝數(shù)改變，包括 CCNE1（細(xì)胞周期蛋白 E1）基因的額外拷貝。 該基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物細(xì)胞周期蛋白 E 通過激活細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 2 (Cdk2)、Rb 蛋白磷酸化和 E2f-1 依賴性轉(zhuǎn)錄參與 G1 期和 S 期之間的細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換。 CCNE1 表達(dá)增加會刺激 DNA 不受控制的復(fù)制、中心體擴增并增強染色體不穩(wěn)定性。

CCNE1 基因拷貝數(shù)的評估基于 FFPE 上的 FISH，使用針對位于 19q12 的目標(biāo)基因和同一染色體 (CEP19) 著絲粒的控制區(qū)域的位點特異性探針。 至少 50 個有效暴露的原子核接受分析。 如果超過 20% 的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn) CCNE1/CEP19 比率≥2 的擴增狀態(tài)，或者≥40% 的分析細(xì)胞中存在 ≥4 個 CCNE1 拷貝，則樣本被視為陽性作為高度多體性。 有趣的是，透明細(xì)胞癌和高級別漿液性癌病例中擴增的基因位點的分布情況有所不同。 在前者中，額外的拷貝很容易計數(shù)，這表明雙分鐘 (dm) 類型的擴增，而在后者中，信號沒有清晰的輪廓，并且通常不可能像在均勻染色區(qū)域 (hsr) 中那樣進(jìn)行正確的數(shù)量評估 類型。 這些差異表明獲得 CCNE1 基因額外拷貝的兩種方式。

CCNE1 測試很有價值，原因有幾個。 首先，由于透明細(xì)胞癌病例中發(fā)生過度表達(dá)，該測試可能有助于與其他基于子宮內(nèi)膜異位癥的卵巢腫瘤相鑒別。 其次，CCNE1 的增加可能是透明細(xì)胞癌中短生存率的預(yù)測因子。 第三，已確定 CCNE1 增益的患者可能會接受靶向治療。 由于治療選擇的可用性，賊后一個原因似乎發(fā)揮著重要作用。 如果存在 CCNE1 擴增，通常使用基于鉑的細(xì)胞毒性藥物會導(dǎo)致對治療不敏感。 尋找抑制CDK的新分子，例如CDK2，可能會給卵巢癌患者帶來一些好處。

FISH基因檢測軟組織肉瘤提供更有效的治療方案

軟組織肉瘤 (STS) 是一種罕見的癌癥，發(fā)病率為 3.58–6.1/100,000。 在許多情況下，它們復(fù)雜的生物學(xué)阻礙了腫瘤類型的正確識別。 因此，需要免疫組織化學(xué)和組織學(xué)分析。 雖然基因檢測不是主要的診斷工具，但它對賊終診斷有重要支持。 這些測試的價值已在許多肉瘤的 WHO 分類中得到承認(rèn)，其中關(guān)鍵基因序列已被確定，例如尤文肉瘤 (ES)。

在分子水平上，ES 的特點是 EWSR1（EWS RNA 結(jié)合蛋白 1）基因的重排。 該基因有幾個屬于 ETS 轉(zhuǎn)錄因子家族的易位伙伴，例如位于 11q24 位點的 FLI1（Fli-1 原癌基因，ETS 轉(zhuǎn)錄因子）基因 或 ERG（ETS 轉(zhuǎn)錄因子 ERG） 基因位于 21q22 位點。 EWSR1 基因與其伴侶的易位是致癌的原因：細(xì)胞代謝和增殖的變化以及細(xì)胞凋亡的阻斷。

另一種肉瘤——滑膜型 (SS)——以 SS18（BAF 染色質(zhì)重塑復(fù)合體的 SS18 亞基）基因異常為代表，例如由于 t(X;18) (p11.2;q11.2) 易位所致。 SSX1（SSX 家族成員 1）和 SSX2（SSX 家族成員 2）等基因伴侶決定 SS 的組織學(xué)亞型：分別為單相型和雙相型。 據(jù)觀察，SYT-SSX1 融合的患者生存期更長。

在上述兩種肉瘤中，可以使用分離探針和 FISH 技術(shù)評估基因狀態(tài)。 由于探針的結(jié)構(gòu)，所要求的圖像應(yīng)該顯示在分析的 50 個腫瘤細(xì)胞中超過 14 個 EWRS1 基因的融合信號和至少 10 個 SS18 基因的細(xì)胞中的融合信號分離。

基于識別基因重排或特定基因融合的FISH檢測可以區(qū)分病理診斷，這對于低分化肉瘤特別有幫助，例如，一些SS腫瘤可能類似于EWS的小圓形細(xì)胞，但在遺傳上具有SS18基因的重排。 診斷的正確性直接影響療程和患者的預(yù)后。

隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）是一種罕見的間葉組織腫瘤。 在2013年發(fā)布的賊新WHO軟組織腫瘤分類中，DFSP被歸入成纖維細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞腫瘤的中間組。 病變經(jīng)常反復(fù)并導(dǎo)致重復(fù)手術(shù)。 轉(zhuǎn)移大多出現(xiàn)在具有纖維肉瘤成分的病例中。 此類腫瘤的診斷基于體檢，然后進(jìn)行形態(tài)學(xué)和免疫組織化學(xué)檢測。 然而，自從發(fā)現(xiàn)大部分病例存在遺傳異常以來，基因檢測已成為一種有用的診斷程序。 在 68%–96% 的隆突性皮膚纖維肉瘤病例中，17 號和 22 號染色體之間發(fā)生易位。 這種畸變的結(jié)果是 COL1A1（I 型膠原蛋白 α1 鏈）基因與 PDGFB（血小板源性生長因子 B 亞基）基因的融合。 融合主要導(dǎo)致 PDGFB 表達(dá)增強，但也會強烈激活該配體 PDGFRB 的受體并刺激間充質(zhì)細(xì)胞增殖。 可以通過使用雙色雙融合探針的 FISH 方法檢測異常。 當(dāng)觀察到兩個不同標(biāo)記位點的信號重疊為黃色信號時，如果它影響至少 10% 的分析細(xì)胞，則結(jié)果被認(rèn)為是陽性。 或者，可以使用分體式探針來測試 PDGFB 基因座。 至少 10% 的細(xì)胞中與測試基因座互補的信號分離證實了該基因座的重排。

COL1A1-PDGFB 融合蛋白的診斷在未來的治療決策中起著至關(guān)重要的作用，因為它是開始基于甲磺酸伊馬替尼治療的指征。 該抑制劑可用于無法手術(shù)、轉(zhuǎn)移性和反復(fù)性皮膚纖維肉瘤病例，似乎也是一線治療的一種選擇。

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