【佳學(xué)基因檢測(cè)】特發(fā)性震顫的基因檢測(cè)的充實(shí)依據(jù)

特發(fā)性震顫的診斷與治療的新進(jìn)展

有許多報(bào)告表明,遺傳因素在特發(fā)性震顫特發(fā)性震顫（ET)的病因發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,這促使人們繼續(xù)尋找可能的遺傳標(biāo)記。在特發(fā)性震顫特發(fā)性震顫（ET)家族中的連鎖研究已經(jīng)確定了4個(gè)基因/位點(diǎn)與家族性特發(fā)性震顫特發(fā)性震顫（ET)相關(guān),而且確定了致病基因。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)描述了與特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)的LINGO1、SLC1A2、STK32B、PPARGC1A和CTNNA3中的幾個(gè)變異。另外,針對(duì)候選變異進(jìn)行的病例對(duì)照關(guān)聯(lián)研究未能令人信服地將任何基因與特發(fā)性震顫（ET)風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來。外顯子組研究描述了幾個(gè)基因與家族性特發(fā)性震顫（ET)相關(guān)(FUS、HTRA2、TENM4、SORT1、SCN11A、NOTCH2NLC、NOS3、KCNS2、HAPLN4、USP46、CACNA1G、SLIT3、CCDC183、MMP10和GPR151),它們?cè)趩蝹€(gè)家族中發(fā)現(xiàn),同樣在其他家族或其他群體中未被發(fā)現(xiàn),這表明其中一些可能是私有多態(tài)性。對(duì)特發(fā)性震顫（ET)的致病基因的尋找仍在不斷進(jìn)行之中。

為什么要開展特發(fā)性震顫基因檢測(cè)？

特發(fā)性震顫（ET)高度常見,發(fā)生在不同民族背景的人群中。根據(jù)《特發(fā)性震顫基因檢測(cè)的大數(shù)據(jù)分析》全球人，口中特發(fā)性震顫（ET)的患病率估計(jì)為0.32%-1.33%。特發(fā)性震顫（ET)的患病率隨年齡每增加10歲而增加74%,在一些研究中老年人中達(dá)到>20%。特發(fā)性震顫（ET)的患病率也因地理區(qū)域而異。特發(fā)性震顫（ET)的發(fā)病年齡呈雙峰分布,因此可分為青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)和老年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)。青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)病例更有可能有震顫的家族史,而老年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)病例通常有更快的疾病進(jìn)展。盡管在自然病程和可能的某些生理特征方面存在明顯差異,但青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)和老年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)似乎賊終都會(huì)達(dá)到同樣的病理終點(diǎn),因?yàn)樵谶@兩組之間的尸體檢查中沒有發(fā)現(xiàn)區(qū)別性病理特征。賊后,除了青年發(fā)病型特發(fā)性震顫（ET)可能對(duì)酒精更敏感外,沒有確鑿證據(jù)表明發(fā)病年齡能預(yù)測(cè)特發(fā)性震顫（ET)對(duì)藥物的反應(yīng)。

2018年,運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)會(huì)專家組建議將特發(fā)性震顫（ET)診斷為至少3年的雙側(cè)上肢動(dòng)作性震顫的孤立震顫綜合征,伴或不伴其他身體部位如頭部、聲音或下肢的震顫,且沒有其他神經(jīng)系統(tǒng)體征,如dystonia、共濟(jì)失調(diào)和帕金森綜合征。雖然這些標(biāo)準(zhǔn)為研究提供了有用的指導(dǎo),但越來越多的證據(jù)表明,54-85%符合特發(fā)性震顫（ET)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者也存在上述神經(jīng)系統(tǒng)體征(如dystonia、共濟(jì)失調(diào)和帕金森綜合征),一些專家將這一病例組稱為"特發(fā)性震顫（ET)-plus"的有爭(zhēng)議術(shù)語。毫無疑問,特發(fā)性震顫（ET)可以有異質(zhì)性的臨床表現(xiàn),但將"特發(fā)性震顫（ET)-plus"作為描述特發(fā)性震顫（ET)異質(zhì)性的有用概念還存在激烈辯論。賊近的一項(xiàng)神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),特發(fā)性震顫（ET)病例中伴有或不伴有這些相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)體征在小腦病理學(xué)上沒有差異,另一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),特發(fā)性震顫（ET)患者出現(xiàn)這些額外神經(jīng)系統(tǒng)體征與病程持續(xù)時(shí)間相關(guān),表明這些體征可能是疾病自然演進(jìn)的一部分。 

特發(fā)性震顫（ET)是一種進(jìn)行性疾病。在疾病過程中,震顫振幅逐漸增大,從而導(dǎo)致殘障,干擾日常生活活動(dòng)。到目前為止,還沒有特發(fā)性震顫（ET)的病因治療藥物。另一方面,有幾種藥物和手術(shù)可用于癥狀治療。特發(fā)性震顫（ET)的一線治療藥物是普米酮和普萘洛爾。然而,只有約50%的特發(fā)性震顫（ET)患者對(duì)一線治療有反應(yīng),震顫抑制效果僅約50%。托品酯和苯二氮卓類可作為二線治療藥物。許多這些藥物會(huì)產(chǎn)生副作用,如鎮(zhèn)靜和認(rèn)知功能障礙,尤其是在老年人群中。肉毒桿菌素注射可能抑制特發(fā)性震顫（ET)患者的震顫,但有時(shí)會(huì)導(dǎo)致手部肌肉無力。手術(shù)治療選擇可高效治療特發(fā)性震顫（ET)。靶向丘腦腹側(cè)中間核(接受小腦輸出信號(hào))的深部腦刺激術(shù)可顯著抑制震顫。值得注意的是,接受深部腦刺激治療的一部分特發(fā)性震顫（ET)患者會(huì)出現(xiàn)"習(xí)慣性"現(xiàn)象,即震顫逐漸反復(fù),需要增加深部腦刺激強(qiáng)度。增加深部腦刺激強(qiáng)度可能會(huì)非特異性刺激鄰近腦區(qū),導(dǎo)致構(gòu)音障礙和/或異常感覺等副作用。此外,利用聚焦超聲對(duì)視丘進(jìn)行靶向損毀也是抑制震顫的另一種方法。同樣,一些患者在5年隨訪期間可能會(huì)出現(xiàn)震顫逐漸反復(fù)。習(xí)慣現(xiàn)象被假設(shè)與抑制與震顫相關(guān)的腦電振蕩后,腦部環(huán)路重組有關(guān)?？傊?盡管有一些藥物和手術(shù)可用于癥狀治療,但許多特發(fā)性震顫（ET)患者仍然反應(yīng)不理想并出現(xiàn)副作用。因此,針對(duì)震顫發(fā)生源頭的靶向療法有望成為特發(fā)性震顫（ET)新療法的開發(fā)方向。

檢測(cè)這個(gè)基因可以預(yù)測(cè)一種特發(fā)性震顫的病因

GABA 介導(dǎo)機(jī)制與震顫之間的聯(lián)系得到了 GABA 能藥物和酒精對(duì)震顫的治療效果的支持，大約三分之二的 ET 患者報(bào)告稱飲酒后出現(xiàn)震顫反應(yīng)。因此，有人推測(cè) ET 中存在 GABA 能神經(jīng)傳遞不足。ET 患者大腦中 GABA 能功能障礙的位置在哪里？有人推測(cè)小腦回路中存在幾個(gè)位置：1) 小腦深部核，2) 小腦皮層，3) 橄欖下核，佳學(xué)基因研究了其中的每一個(gè)證據(jù)。

ET 的病理特征之一是適度的浦肯野細(xì)胞損失。由于浦肯野細(xì)胞是 GABA 能細(xì)胞，這可能導(dǎo)致 GABA 能神經(jīng)傳遞不足至小腦深部核。然而，尚未對(duì)尸檢胚胎移植患者腦內(nèi)浦肯野細(xì)胞末端或小腦深部核水平的突觸數(shù)量進(jìn)行詳細(xì)的病理分析。另一方面，磁共振波譜 (MRS) 研究未顯示胚胎移植患者和對(duì)照組齒狀核中 GABA 濃度存在差異。胚胎齒狀核的尸檢分析表明 GABAA 和 GABAB 受體水平降低，這可能預(yù)示著對(duì) GABA 能藥物的反應(yīng)性降低。因此，有人提出了更復(fù)雜的 GABA 能機(jī)制，即可能發(fā)生突觸外 GABA 受體的補(bǔ)償性上調(diào)，從而解釋酒精反應(yīng)性。一項(xiàng)計(jì)算機(jī)建模研究模擬了 GABAA α1 受體亞基的逐漸喪失和 GABAA α2/3 受體亞基的補(bǔ)償性上調(diào)的影響，表明此類變化可產(chǎn)生神經(jīng)元振蕩活動(dòng)，隨后導(dǎo)致震顫。然而，在死后胚胎移植腦的深部小腦核中，特定類型的 GABA 受體的補(bǔ)償性上調(diào)尚未得到證實(shí)，這將是未來研究的重要課題。

第二個(gè)可能出現(xiàn) GABA 能失調(diào)的位置是小腦皮層（即浦肯野細(xì)胞）。浦肯野細(xì)胞具有很強(qiáng)的起搏活性，受到來自各種中間神經(jīng)元（包括星狀細(xì)胞和籃狀細(xì)胞）的 GABA 能神經(jīng)傳遞的嚴(yán)格調(diào)控。這些細(xì)胞中 GABA 能輸入的缺失會(huì)極大地改變浦肯野細(xì)胞的放電模式。在尸檢中，胚胎移植小腦中的籃狀細(xì)胞在浦肯野細(xì)胞軸突起始段周圍形成密集而復(fù)雜的軸突，這可能會(huì)改變浦肯野細(xì)胞的生理學(xué)。另一個(gè)獨(dú)立證據(jù)來自全基因組關(guān)聯(lián)研究 (GWAS)，該研究確定了一種名為富含亮氨酸的 repat 和免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域蛋白 1 (LINGO1) 的基因與 ET 相關(guān)。雖然 LINGO-1 對(duì)調(diào)節(jié)髓鞘形成很重要，但 LINGO-1 也富含籃狀細(xì)胞軸突。有趣的是，表達(dá) LINGO-1 的籃狀細(xì)胞突起似乎在 ET 小腦中特別細(xì)長(zhǎng)，這為小腦中間神經(jīng)元在 ET 中的作用提供了另一個(gè)線索。浦肯野細(xì)胞生理學(xué)很可能由這些中間神經(jīng)元通過 GABA 受體調(diào)節(jié)。有趣的是，敲除小鼠的 GABAA 受體 α1 亞基可導(dǎo)致震顫，后續(xù)研究表明，敲除浦肯野細(xì)胞特異性 GABAA 受體 α1 亞基足以產(chǎn)生這種震顫，進(jìn)一步支持了 GABA 能神經(jīng)傳遞到浦肯野細(xì)胞在震顫中的重要性。然而，不清楚這些 GABA 能受體在浦肯野細(xì)胞上的確切作用位點(diǎn)（樹突、胞體和軸突），所涉及的特定 GABA 受體亞型仍未確定。雖然籃狀細(xì)胞軸突突起表達(dá)谷氨酸脫羧酶，表明其本質(zhì)上是 GABA 能的，但浦肯野細(xì)胞的軸突起始段是否表達(dá) GABA 受體尚不清楚。有人提出，籃狀細(xì)胞通過改變電場(chǎng)的觸覺機(jī)制來調(diào)節(jié)浦肯野細(xì)胞軸突起始節(jié)段，而不是通過 GABA 能神經(jīng)傳遞。如果是這樣的話，浦肯野細(xì)胞特異性 GABAA 受體 α1 亞基敲除小鼠的震顫不太可能來自籃狀細(xì)胞-浦肯野細(xì)胞軸突起始節(jié)段界面。

第三個(gè)可能的位置是下橄欖核，它從小腦深部核接收 GABA 能輸入。這些 GABA 能輸入可以調(diào)節(jié)下橄欖核神經(jīng)元放電的同步性，進(jìn)而影響下游浦肯野細(xì)胞中復(fù)雜的尖峰時(shí)間和頻率。有人提出，這種 GABA 能輸入的缺失會(huì)導(dǎo)致下橄欖核肥大和眼腭震顫。在 ET 中，這部分 GABA 能功能障礙的研究較少。

為了進(jìn)一步確定 ET 中 GABA 能功能障礙的部位，一項(xiàng)使用 11C-氟馬西尼評(píng)估 GABA 能神經(jīng)傳遞的 PET 研究顯示，ET 小腦、丘腦腹外側(cè)部和運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)中的配體結(jié)合增加，這表明小腦外多個(gè)區(qū)域的 GABA 失調(diào)在震顫中也可能很重要。目前，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在測(cè)試一種突觸和突觸外 GABAA 受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它可以成為 ET 的新型治療劑。