【佳學基因檢測】特發(fā)性震顫基因檢測可以找到靶向治療藥物嗎？

什么是特發(fā)性震顫？

特發(fā)性震顫的俗稱與別名主要包括以下幾種：

俗稱：

由于特發(fā)性震顫是一種相對專業(yè)的醫(yī)學術語，其俗稱并不廣泛流傳于日常用語中。因此，在普通語境下，可能沒有特定的俗稱來指代這一疾病。

別名：

家族性震顫：這一別名強調(diào)了特發(fā)性震顫的家族遺傳特性，即該疾病可能在家族中呈現(xiàn)聚集性發(fā)病。

良性特發(fā)性震顫：此別名中的“良性”一詞用于描述疾病的性質(zhì)，雖然震顫可能會對患者的生活造成一定影響，但通常不會危及生命或?qū)е聡乐氐臍埣病?/p>

原發(fā)性震顫：這一別名強調(diào)了特發(fā)性震顫作為震顫癥狀的一種原發(fā)性、非繼發(fā)性的疾病特性，即它不是由其他已知疾病或原因引起的震顫。

綜上所述，特發(fā)性震顫的別名包括家族性震顫、良性特發(fā)性震顫和原發(fā)性震顫。這些別名從不同角度描述了該疾病的特征，有助于醫(yī)學專業(yè)人士和患者更好地理解和交流。

值得注意的是，特發(fā)性震顫的具體名稱和分類可能會隨著醫(yī)學致病基因鑒定基因解碼的深入而有所變化。因此，在獲取相關信息時，建議《人類疾病表征及其基因序列變化》。

震顫的通俗說法可以理解為“顫抖”或“抖動”，它是指身體某個部位出現(xiàn)的無意識、節(jié)律性的擺動或抖動。這種現(xiàn)象通常是由神經(jīng)系統(tǒng)中的一些問題所引起的，如帕金森病、多發(fā)性硬化癥、藥物副作用、腦血管病變等。以下是對震顫臨床癥狀的詳細歸納：

震顫的通俗說法及臨床癥狀

震顫的通俗說法

顫抖：這是震顫最直接的通俗表達，指的是身體某部位不自主地輕微搖動。

抖動：與顫抖類似，也用于描述身體某部位快速而細微的振動。

震顫的臨床癥狀

肢體顫抖：

表現(xiàn)：四肢或身體的震顫，可能是節(jié)奏性的，也可能是不規(guī)則的。這種顫抖可能從一側(cè)上肢開始，逐漸擴展到同側(cè)下肢及對側(cè)上下肢，最后可能影響到下頜、口唇、舌及頭部，甚至軀干。

特點：多數(shù)震顫在靜止時出現(xiàn)，肢體活動時減輕或暫時終止，情緒激動時震顫加重，睡眠時完全停止。

身體姿勢和平衡問題：

震顫可能導致身體的姿勢和平衡出現(xiàn)問題，使患者難以保持穩(wěn)定的站立或行走姿勢。

聲音顫抖：

一些患者的喉嚨會發(fā)生顫抖，導致聲音變得模糊或顫抖，影響正常的語音交流。

非運動癥狀：

包括嗅覺障礙、睡眠障礙（如失眠、夢游、噩夢）、抑郁、焦慮、血壓異常（低血壓、頑固性高血壓）、出汗、便秘、腹瀉、尿路刺激癥狀（尿頻、尿急）等。這些非運動癥狀可能伴隨震顫出現(xiàn)，對患者的整體生活質(zhì)量產(chǎn)生影響。

生理性震顫：

多見于肢體的遠端，如手部、眼瞼、舌等，呈姿勢性震顫。這種震顫的震幅較小，肉眼難以覺察，但在特定姿勢或情緒下可能變得明顯。

其他特定類型的震顫：

如眼球震顫，表現(xiàn)為不自主、有節(jié)律性、往返擺動的眼球運動。眼球震顫不是一個獨立的疾病，而是一種臨床表現(xiàn)，可能與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關。

需要注意的是，震顫的癥狀可能因個體差異而異，且可能隨著病情的發(fā)展而發(fā)生變化。因此，在出現(xiàn)震顫癥狀時，應及時就醫(yī)進行專業(yè)診斷和治療。

為什么要進行特發(fā)性震顫基因檢測？

特發(fā)性震顫（ET））和帕金森?。ㄅ两鹕。≒D））是全球兩種最常見的運動障礙疾病。在中國，大約有2800萬人患有特發(fā)性震顫（ET），約占總?cè)丝诘?%，略高于全球報道的患病率0.32%至1.33%。特發(fā)性震顫（ET）的患病率隨著年齡增長而增加，65歲及以上患者的患病率可達5.8%，每增長10年患病率約增加1.7倍；20世紀90年代和2000年代，患病率甚至超過20%。帕金森?。≒D）的患病率估計表明，中國約有400萬名年齡在45歲及以上的患者，從65至74歲患者的患病率為0.4%，增至80歲以上患者近2%。隨著人口老齡化的加劇，開發(fā)新的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療方法至關重要。特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）的致病基因鑒定基因解碼重點主要集中在特定神經(jīng)元群體的退化上，旨在開發(fā)改善癥狀的治療方法，但到目前為止，尚未有任何此類干預措施獲得批準。最近，在基因檢測指導下，以異常神經(jīng)元活動為靶點的新興治療方法引起了人們的興趣。

異常的神經(jīng)元活動與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理有關，包括癲癇、耳鳴、神經(jīng)性疼痛、肌張力障礙、特發(fā)性震顫（ET）、帕金森病（PD）和重度抑郁癥。功能障礙回路在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中的作用得到了特別深入的致病基因鑒定基因解碼。具體來說，小腦-丘腦皮質(zhì)（CTC）和基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮質(zhì)（BG）回路在運動功能中起關鍵作用，與特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）廣泛相關。異常的突發(fā)放電和失調(diào)的振蕩神經(jīng)活動已被確定為介導這兩種疾病的震顫和運動癥狀的重要因素。手術消融和深部腦刺激（DBS）為特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中的放電模式調(diào)節(jié)提供了支持證據(jù)。通過DBS靶向破壞丘腦腹側(cè)中間核（VIM），可以減少特發(fā)性震顫（ET）患者的爆發(fā)性放電并改善震顫癥狀。此外，手術消融丘腦還可以改善特發(fā)性震顫（ET）和以震顫為主的帕金森?。≒D）的癥狀。對于帕金森?。≒D）患者，通過DBS靶向內(nèi)部蒼白球（GPi）或丘腦底核（STN），可以改善僵硬癥狀和運動遲緩。盡管DBS在許多患者中取得了成功，但它并非沒有風險，包括圍手術期的出血和感染，并且長期使用后療效可能會降低。因此，隨著疾病的進展，治療選擇變得越來越有限，這表明迫切需要有針對性的非侵入性藥物方法來調(diào)節(jié)特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中的異常回路活動并緩解癥狀。

藥理學致病基因鑒定基因解碼已確定了多種調(diào)節(jié)CTC和BG神經(jīng)回路活動的方法。其中，T型鈣通道（TTCC）作為一個最有希望的靶點之一，參與多個大腦區(qū)域爆發(fā)活動的產(chǎn)生。TTCC在CTC和BG回路的特定結(jié)構中高度表達，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元動作電位發(fā)放模式中起著重要作用。越來越多的證據(jù)表明，TTCC在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中觀察到的異常爆發(fā)現(xiàn)象中起關鍵作用。已經(jīng)證明，TTCC的阻斷能夠抑制這種爆發(fā)現(xiàn)象并改善特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）動物模型中的癥狀。因此，《特發(fā)性震顫基因檢測可以找到靶向治療藥物嗎》深入探討了TTCC在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）病理生理學中的作用機制，并回顧了支持TTCC阻斷作為對癥治療藥物方法潛力的證據(jù)，以期為未來開發(fā)針對特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）患者的TTCC靶向治療提供參考。

表１：神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的 TTCC 突變

為什么特發(fā)性震顫的基因檢測結(jié)果可以指導下自主抖動物靶向藥物治療？

特發(fā)性震顫（特發(fā)性震顫（ET））的特征是4-12 Hz的姿勢和動作震顫，主要影響上肢，并常伴有頭部和聲音震顫。對特發(fā)性震顫（ET）患者的震顫管理由于多種并發(fā)癥和治療中斷率高而變得復雜，這些因素都增加了疾病的負擔。一些對特發(fā)性震顫（ET）家族基因檢測的的研究表明，常染色體顯性遺傳模式相當普遍。通過對家族性特發(fā)性震顫（ET）進行的全外顯子組測序和全基因組測序基因檢測發(fā)現(xiàn)，在3個家族中報道了CACNA1G基因的變異，該基因編碼Ca V 3.1亞型；然而，相應的功能研究顯示這些變異與野生型相比變化不大或沒有變化。臨床和臨床前的數(shù)據(jù)表明，特發(fā)性震顫（ET）中CTC網(wǎng)絡中的神經(jīng)元活動失調(diào)。在CTC中，TTCC在小腦深部核（DCN）和浦肯野細胞（PC）、腹側(cè)丘腦核（尤其是VIM）以及運動皮層中高度表達。在接受深部腦刺激（DBS）治療的特發(fā)性震顫（ET）患者中，記錄到VIM中的神經(jīng)元爆發(fā)放電，這種放電模式與震顫相關。此外，雙側(cè)或單側(cè)VIM-DBS治療已被證明可以改善特發(fā)性震顫（ET）患者的震顫。下橄欖體（IO）是另一個富含TTCC的相關成分，它可能通過調(diào)節(jié)CTC活性與震顫的發(fā)生相關。盡管有跡象表明特發(fā)性震顫（ET）中存在更廣泛的橄欖-小腦-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡功能障礙，傳統(tǒng)的橄欖模型假設其在特發(fā)性震顫（ET）震顫中的主要作用受到越來越多的質(zhì)疑，因為有限的影像學或尸檢證據(jù)支持其在震顫中的角色?？傮w而言，CTC一直是特發(fā)性震顫（ET）病理生理學的核心，每個節(jié)點（小腦皮層、DCN、VIM和運動皮層）的神經(jīng)元都富含TTCC表達，用于調(diào)節(jié)正常和病理狀態(tài)下的放電模式。

動物模型為了解震顫產(chǎn)生機制提供了深刻的見解，其中最常用的是哈馬林嚙齒動物震顫模型。哈馬林是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，能夠在多種動物中誘發(fā)急性震顫，震顫峰值頻率因物種而異，從猴子的8-10 Hz到豬的10-16 Hz不等。重要的是，哈馬林通過增強TTCC的功能來誘發(fā)震顫。研究表明，敲除或選擇性降低CACNA1G基因可消除哈馬林小鼠模型中的震顫，而TTCC阻滯劑顯示出對小鼠和大鼠哈馬林誘導的震顫的劑量依賴性作用。關于哈馬林的基因解碼基因檢測為闡明富含TTCC的CTC節(jié)點在震顫發(fā)生中的作用提供了重要見解。在哈馬林誘導的震顫中，過度活躍的谷氨酸能IO神經(jīng)元通過攀爬纖維將小腦皮層內(nèi)側(cè)區(qū)域募集到PC樹突，從而誘導PC有節(jié)奏地同步爆發(fā)。此外，在大鼠中，給予哈馬林堿會導致c‐fos（神經(jīng)元激活的標志物）在PC核中表達，進一步支持了PC的過度興奮性。爬行纖維和PC相互作用似乎在哈馬林堿誘發(fā)的震顫中尤為重要。在DCN中，表達PV+的興奮性神經(jīng)元功能障礙會導致小鼠動作性震顫，而DCN突觸傳遞阻滯能逆轉(zhuǎn)震顫。DCN神經(jīng)元的爆發(fā)性放電通過VIM傳遞到大腦皮層，震顫表現(xiàn)為初級運動皮層信號被節(jié)律性調(diào)制并傳遞到肌肉的結(jié)果。此外，VIM神經(jīng)元的爆發(fā)和初級運動皮層中增強的節(jié)律性神經(jīng)元活動也與震顫一致。Grid2 dupE3小鼠模型是最近開發(fā)的特發(fā)性震顫（ET）震顫模型，其中小鼠具有Grid2基因的遺傳突變，導致GluRδ2小腦表達水平降低。Grid2 dupE3小鼠會產(chǎn)生20 Hz的小腦振蕩活動（與動作震顫一致），并且乙醇和用于治療特發(fā)性震顫（ET）患者的一線藥物可以抑制這種活動。IO神經(jīng)元的放電模式與Grid2 dupE3小鼠的震顫相位耦合，支持IO神經(jīng)元中的TTCC可能導致震顫。這些動物模型提供了有助于理解特發(fā)性震顫（ET）震顫發(fā)生機制的關鍵見解。

特發(fā)性震顫靶向藥物基因檢測

將特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）視為功能失調(diào)回路疾病的概念代表了運動障礙管理的重要范式轉(zhuǎn)變。開發(fā)具有新作用機制且能夠在藥理學上模擬DBS效果的藥物，可能為侵入性手術干預提供急需的替代方案。盡管確定適合藥物干預的目標一直是一項挑戰(zhàn)，但目前對特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）的機制探索揭示了中斷回路的一致模式，包括特發(fā)性震顫（ET）中的小腦和丘腦節(jié)律性振蕩以及帕金森?。≒D）中的STN爆發(fā)性放電。重要的是，TTCC活性似乎與特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）回路的病理生理學有關，TTCC阻斷正成為減輕這些運動障礙癥狀的有前景的治療策略。目前已經(jīng)完成或正在進行多項試驗，以評估TTCC阻滯劑在特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中的安全性和有效性。舒維卡胺（JZP385/CX‐8998，NCT03101241）、PRAX‐944（NCT05021978）、以及NBI‐827104（NCT04880616）已在中度至重度特發(fā)性震顫（ET）患者中進行了評估。目前，舒維卡胺（NCT05122650）和PRAX‐944（NCT05021991）正在進行特發(fā)性震顫（ET）的其他2期試驗。PRAX‐944也正在評估對出現(xiàn)運動波動的帕金森?。≒D）患者的效果。未來的研究，包括旨在提高對某些CaV亞型選擇性的研究，可能會導致開發(fā)針對特發(fā)性震顫（ET）和帕金森?。≒D）中關鍵神經(jīng)回路節(jié)點的治療方法。最后，靶向藥物基因檢測提出了一些未來研究工作的考慮。為了成功評估TTCC阻滯劑對運動癥狀的影響，需要精心設計的研究來(i) 優(yōu)化CNS靶標參與和藥物滴定，并且(ii) 監(jiān)測/盡量減少潛在的不良事件。首先，TTCC阻滯劑之間的療效差異可能反映了CNS滲透性的差異，一些藥物更能穿過血腦屏障。因此，通過CNS藥效學生物標志物評估TTCC阻滯劑的靶標參與可能有助于為臨床試驗中的劑量范圍確定提供信息。其次，TTCC與激素分泌、神經(jīng)遞質(zhì)釋放、睡眠-覺醒周期和喂養(yǎng)行為有關，具有CNS以外的許多其他生理作用，包括血管和心肌細胞功能。因此，在開發(fā)治療特發(fā)性震顫（ET）和帕金森病（PD）的新藥物時，應將減弱異常神經(jīng)活動并盡量減少對正常TTCC活動的干擾作為治療目標。與此相關，藥物靶標親和力測定將成為未來藥物開發(fā)工作的重要考慮因素?？傊?，這些建議為開發(fā)急需的藥物提供了一個關鍵框架，這些藥物能夠針對特發(fā)性震顫（ET）、帕金森?。≒D）等病理條件背后的功能失調(diào)回路。