【佳學(xué)基因檢測】基因檢測在兒科疾病診斷和疾病篩查中應(yīng)注意的問題

佳學(xué)基因?yàn)槭裁匆芯績嚎苹驒z測中的各種細(xì)節(jié)

基因測試技術(shù)的發(fā)展兒科基因檢測技術(shù)的正確應(yīng)用能夠以更高的精度和更低的成本詳細(xì)分析從胚胎到成人的人類發(fā)育范圍內(nèi)的個(gè)體基因組。這些強(qiáng)大的技術(shù)在兒科中引發(fā)了許多倫理問題，主要是由于遺傳信息經(jīng)常缺乏臨床實(shí)用性、二次結(jié)果的產(chǎn)生以及對(duì)父母檢??測權(quán)限的適當(dāng)范圍的質(zhì)疑。

兒科基因檢測的現(xiàn)狀

遺傳學(xué)和兒科領(lǐng)域的幾個(gè)專業(yè)組織已經(jīng)發(fā)布了與兒童基因檢測相關(guān)的倫理、法律和政策問題的新指南。成人發(fā)病條件的預(yù)測性檢測、次要結(jié)果的管理以及知情同意在新生兒篩查中的作用仍然存在爭議。然而，研究和經(jīng)驗(yàn)并未表明基因檢測和篩查對(duì)兒童產(chǎn)生嚴(yán)重的不良心理社會(huì)影響。隨著測試結(jié)果的個(gè)人效用被認(rèn)為足以證明測試的合理性，這些技術(shù)的使用正在擴(kuò)大。

兒科基因檢測的核心要點(diǎn)：

微陣列和基因組測序技術(shù)在兒童護(hù)理中的應(yīng)用正在擴(kuò)大。在可以隨時(shí)提供信息和咨詢的情況下，對(duì)父母決策的尊重正在發(fā)展。

兒科基因檢測研究內(nèi)容關(guān)鍵詞

 基因檢測，基因篩查，兒科，預(yù)測性檢測，新生兒篩查

兒科基因檢測研究課題的基本背景

遺傳技術(shù)的進(jìn)步尚未有效改變大多數(shù)受遺傳疾病影響的兒童的治療方法。迄今為止，遺傳技術(shù)的主要成果包括擴(kuò)大了使用正確且相對(duì)便宜的工具篩選和測試胚胎、胎兒、兒童和成人的能力。這種情況下的倫理問題主要源于獲得廣泛遺傳信息的能力與根據(jù)所獲得的知識(shí)提供明確的臨床干預(yù)的能力之間的差距。這篇綜述的目的是解決賊近文獻(xiàn)和政策發(fā)展中強(qiáng)調(diào)的基因檢測的兩個(gè)倫理維度：生成帶有測試的大型數(shù)據(jù)集，既可以帶來好處，也可以帶來不需要的信息的負(fù)擔(dān)，以及專業(yè)人員應(yīng)該在多大程度上服從父母和年齡較大的兒童關(guān)于是否進(jìn)行篩查或測試以及是否披露次要發(fā)現(xiàn)。

關(guān)于這些問題的爭論并不新鮮，但專業(yè)標(biāo)準(zhǔn)正在演變。美國兒科學(xué)會(huì) (AAP) 和美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì) (ACMG) 于 2013 年就兒童基因檢測和篩查的倫理和政策問題發(fā)表了聯(lián)合聲明。人類遺傳學(xué)會(huì)關(guān)于兒童和青少年基因檢測的倫理、法律和社會(huì)心理問題于 2015 年發(fā)表，歐洲人類遺傳學(xué)會(huì)于 2009 年發(fā)表了關(guān)于無癥狀未成年人基因檢測的聲明。

診斷測試

幾十年來，針對(duì)疑似 DNA 變異或染色體異常的基因檢測已被用于評(píng)估患有先天性異常或有遺傳癥狀提示的兒童。近年來，出現(xiàn)了強(qiáng)大的新平臺(tái)來解決針對(duì)性測試無法產(chǎn)生診斷的情況。染色體微陣列分析和全外顯子組或基因組測序正越來越多地用于兒科臨床護(hù)理和生物醫(yī)學(xué)研究。這些測試方法是多路平臺(tái)的示例，這意味著單個(gè)分析將在多個(gè)目標(biāo)上產(chǎn)生結(jié)果。測試中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)對(duì)檢測致病變異具有很高的敏感性，但也必須管理二次或不確定結(jié)果的代價(jià)。全外顯子組測序的一個(gè)相對(duì)常見的適應(yīng)癥是未確診的發(fā)育遲緩兒童。賊近的文獻(xiàn)表明，使用基因微陣列等測試可以在大約 30% 或更多的此類兒童中確定基因解釋。

雖然在受影響兒童的護(hù)理方面肯定取得了進(jìn)展，但在大多數(shù)情況下，對(duì)疾病遺傳基礎(chǔ)的更好了解很少直接導(dǎo)致靶向治療。（當(dāng)細(xì)胞或組織中的基因替代可能有效時(shí)，CRISPER-Cas9 技術(shù)為新療法提供了令人興奮的可能性，盡管這項(xiàng)工作尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。診斷測試中出現(xiàn)的倫理問題是由于兩個(gè)因素: 缺乏臨床實(shí)用性來識(shí)別與疾病相關(guān)的遺傳變異，以及使用多重檢測平臺(tái)可能會(huì)出現(xiàn)二次發(fā)現(xiàn)和意義不明的變異。一套完善的評(píng)估臨床試驗(yàn)價(jià)值的標(biāo)準(zhǔn)包括臨床效用的概念。近年來，“個(gè)人效用”的概念受到關(guān)注。這一概念承認(rèn)患者和家屬可以通過臨床干預(yù)以外的各種方式從測試結(jié)果中受益的事實(shí)。政策層面的倫理問題是，如果測試具有潛在的個(gè)人效用但幾乎沒有臨床效用（假設(shè)測試也具有分析效度和臨床效度），是否應(yīng)將其引入臨床使用。

除了臨床反應(yīng)或生育計(jì)劃之外，確定遺傳“解釋”對(duì)父母的重要性已被證明是重要的，因?yàn)榱私庠蛩坪醣举|(zhì)上很重要，而且因?yàn)樵S多父母需要感覺到他們已經(jīng)探索了所有信息渠道。早期研究還表明，父母學(xué)會(huì)應(yīng)對(duì)不確定意義的結(jié)果。需要在該領(lǐng)域進(jìn)行更多研究，但迄今為止，數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)表明，父母在沒有臨床反應(yīng)且沒有嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)的情況下會(huì)受益。然而，從臨床實(shí)用性轉(zhuǎn)向個(gè)人實(shí)用性可能會(huì)大大增加在各種情況下可能需要考慮的測試數(shù)量。所有專業(yè)聲明都強(qiáng)調(diào)了使用這些工具仔細(xì)咨詢父母關(guān)于基因檢測的復(fù)雜性和局限性的重要性。

次要發(fā)現(xiàn)

多技術(shù)平臺(tái)的缺點(diǎn)是會(huì)產(chǎn)生意義不確定的結(jié)果，并且會(huì)出現(xiàn)可能具有臨床意義的偶然發(fā)現(xiàn)。近年來，如何管理二次發(fā)現(xiàn)的問題一直是遺傳學(xué)中爭論賊激烈的話題之一。2013 年，ACMG 發(fā)布了臨床醫(yī)學(xué)建議，建議在使用基因組規(guī)模測序時(shí)，無論適應(yīng)癥如何，實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)定期評(píng)估和報(bào)告一組 56 種已知與重要且可醫(yī)學(xué)上可行的疾病相關(guān)的變體。例如，包括用于成人發(fā)病的乳腺癌和卵巢癌的 BRCA1 以及長 QT 綜合征的變體都在名單上。ACMG 建議，無論患者（或孩子的父母）是否事先同意此類測試，都應(yīng)評(píng)估這些變體。此外，他們建議應(yīng)將有關(guān)成人發(fā)病情況的次要發(fā)現(xiàn)報(bào)告給兒童的父母。

賊近對(duì)來自 6503 名未選擇個(gè)體的序列數(shù)據(jù)進(jìn)行的分析表明，如果使用 ACMG 列表，0.7% 的歐洲血統(tǒng)個(gè)體和 0.5% 的非洲血統(tǒng)個(gè)體將有可返回的結(jié)果。該小組分析了更大的一組 112 醫(yī)學(xué)可操作基因，并在 2.0% 的歐洲血統(tǒng)個(gè)體和 1.1% 的非洲血統(tǒng)個(gè)體中發(fā)現(xiàn)了可返回的結(jié)果。因此，可操作的次要發(fā)現(xiàn)并不常見，但并不罕見。因此，在考慮微陣列或測序時(shí)，臨床醫(yī)生必須準(zhǔn)備好管理這些信息。

ACMG 的這套建議被證明是有爭議的，因?yàn)榇我Y(jié)果不需要知情同意，而且對(duì)于兒童來說，成人發(fā)病條件的結(jié)果披露似乎與允許兒童自行決定的長期傳統(tǒng)背道而馳關(guān)于他們成年后的基因檢測。但是，披露兒童的次要發(fā)現(xiàn)與選擇在已知的高危家庭中測試兒童的成人發(fā)病情況之間存在重要差異。在前者中，如果一個(gè)孩子在測序時(shí)被發(fā)現(xiàn)有 BRCA1 突變，他或她的家庭成員可能不知道該家庭中存在 BRCA1 突變。在這種情況下，不披露孩子的結(jié)果將阻止其他家庭成員獲得檢測和采取預(yù)防或早期檢測措施。這種情況明顯不同于當(dāng)家庭中的其他人已經(jīng)意識(shí)到家庭中的遺傳風(fēng)險(xiǎn)時(shí)對(duì)孩子進(jìn)行 BRCA1 檢測的決定。2015 年ASHG 報(bào)告在這方面提出了幾項(xiàng)建議。他們建議，在可能的情況下，應(yīng)根據(jù)臨床情況盡可能有針對(duì)性地進(jìn)行測試，這包括對(duì)序列數(shù)據(jù)進(jìn)行靶向或選擇分析的可能性。披露成人發(fā)病條件的次要發(fā)現(xiàn)是適當(dāng)?shù)?，但?yīng)告知父母并同意披露。一個(gè)例外是當(dāng)次要發(fā)現(xiàn)對(duì)孩子的健康有緊急和嚴(yán)重的影響時(shí)，此時(shí) ASHG 建議應(yīng)向父母披露結(jié)果，無論他們先前聲明的披露意愿如何。

成人期發(fā)病的疾病的預(yù)測測試

在 1990 年代，許多主要的遺傳學(xué)和兒科專業(yè)學(xué)會(huì)堅(jiān)決反對(duì)在兒童期不采取臨床行動(dòng)的情況下對(duì)兒童進(jìn)行成人發(fā)病情況的預(yù)測性基因檢測。理由是多方面的。首先，利弊復(fù)雜，孩子無法自主決定。許多有遺傳病風(fēng)險(xiǎn)的成年人選擇不接受檢測是相關(guān)的。其次兒科基因檢測技術(shù)的正確應(yīng)用不確定在年輕時(shí)了解風(fēng)險(xiǎn)狀況的心理和社會(huì)影響。家庭對(duì)兒童風(fēng)險(xiǎn)狀況增加的認(rèn)識(shí)是否會(huì)導(dǎo)致兒童受到羞辱、歧視或身體形象變化的心理傷害？因此，普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，兒童和臨床醫(yī)生應(yīng)等到兒童??成年后再做出有關(guān)檢測的決定。

雖然缺乏高效的文獻(xiàn)，但迄今為止的研究表明，大多數(shù)兒童和家庭管理這種類型的預(yù)測信息而沒有顯著的不利影響兒科基因檢測技術(shù)的正確應(yīng)用還必須承認(rèn)，對(duì)于一些青少年和家庭來說，個(gè)人風(fēng)險(xiǎn)狀況的不確定性可能是相當(dāng)大的負(fù)擔(dān)當(dāng)然，許多接受測試的人會(huì)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加。此外，越來越多的人支持父母在這些情況下為他們的孩子做出深思熟慮和適當(dāng)?shù)臎Q定的能力。新出現(xiàn)的立場是一種更大的靈活性，賊近的專業(yè)聲明表明在這個(gè)問題上的立場有所軟化。在父母和知情的青少年要求檢測并且已經(jīng)進(jìn)行了充分咨詢的情況下，檢測可能是適當(dāng)?shù)牟⑶曳虾⒆拥馁\大利益。仍然不鼓勵(lì)對(duì)幼兒進(jìn)行成人發(fā)病情況的預(yù)測測試。這種立場還表明，在研究環(huán)境中進(jìn)行此類測試在倫理上是合理的，這將增兒科基因檢測技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)何時(shí)賊適合兒童進(jìn)行預(yù)測測試的知識(shí)。

父母對(duì)新生兒篩查的決策

新生兒篩查由所有州的州計(jì)劃進(jìn)行。血斑篩查的目標(biāo)包括代謝、內(nèi)分泌、遺傳和傳染病，與有癥狀兒童的臨床診斷相比，早期檢測將改善結(jié)果。其他篩查方式包括針對(duì)嚴(yán)重紫紺型先天性心臟病的聽力篩查和脈搏血氧飽和度篩查。新生兒篩查 (NBS) 被認(rèn)為是 20世紀(jì)和 21世紀(jì)賊有效的公共衛(wèi)生項(xiàng)目之一。

近年來，有兩個(gè)倫理問題是關(guān)于國家統(tǒng)計(jì)局的全國對(duì)話的一部分。關(guān)于此類篩查是否應(yīng)作為“強(qiáng)制性”公共衛(wèi)生計(jì)劃的一部分進(jìn)行，或者是否應(yīng)征得父母的知情同意，存在長期爭論。其次，關(guān)于父母許可的爭論對(duì) 2015 年的 NBS 產(chǎn)生了重大影響，聯(lián)邦立法要求獲得保留和研究使用殘余 NBS 血斑的許可。

新生兒篩查計(jì)劃已經(jīng)有 50 多年的歷史了，這些計(jì)劃應(yīng)該是強(qiáng)制性的還是自愿的問題出現(xiàn)在這些計(jì)劃的早期。NBS 針對(duì)的先進(jìn)個(gè)條件是 PKU（苯丙酮尿癥），其概念是 NBS 對(duì)這種情況的好處是如此顯著，以至于父母不需要提供篩查許可。大多數(shù)州允許父母選擇退出篩查，但很少有父母充分了解此選項(xiàng)，因此只有一小部分父母選擇退出這些計(jì)劃。在 1990 年代，醫(yī)學(xué)研究所發(fā)表了一份關(guān)于新生兒篩查的報(bào)告，該報(bào)告支持父母對(duì)篩查的知情同意。2000 年的 AAP 建議進(jìn)行額外的研究，以確定在這種情況下同意的可行性。這些意見和其他意見對(duì)公共政策幾乎沒有影響，幾乎每個(gè)州都在未經(jīng)父母同意的情況下繼續(xù)進(jìn)行篩查。事實(shí)上，多年來，馬里蘭州是少數(shù)幾個(gè)需要書面同意新生兒篩查的州之一，賊近將其政策更改為強(qiáng)制篩查，父母可以選擇退出。賊近發(fā)表了兩篇出色的文章，就新生兒篩查父母同意的倫理問題發(fā)表了不同的意見。

從專業(yè)組織的角度來看，2013 年的 AAP/ACMG 建議支持篩查的父母許可，盡管他們沒有建議使用簽署的同意書作為文件。ASHG 聲明支持繼續(xù)使用“選擇-出”的篩查方法，盡管改進(jìn)了父母教育，以便父母更加了解篩查及其特權(quán)。ASHG 的理由主要是，在忙碌而短暫的產(chǎn)后期間的同意過程不太可能有意義，并且由于工作人員面臨的實(shí)際挑戰(zhàn)而未能獲得或記錄同意可能會(huì)對(duì)這些有價(jià)值的計(jì)劃產(chǎn)生負(fù)面影響。賊近討論的另一種方法是實(shí)施兩層系統(tǒng)，其中對(duì)明顯益處明顯的情況強(qiáng)制進(jìn)行測試，但對(duì)不太確定的臨床效用的測試獲得同意。

幾年來，國家計(jì)劃對(duì)殘余新生兒篩查血斑的管理一直備受爭議。許多州在臨床測試完成后保留血斑，用于質(zhì)量改進(jìn)、法醫(yī)目的和生物醫(yī)學(xué)研究等多種目的。這些血斑很有價(jià)值，因?yàn)樗鼈兇砹艘粋€(gè)州的整個(gè)新生兒群體，并且可以對(duì)這些血斑進(jìn)行研究，包括遺傳分析、傳染源檢測和潛在環(huán)境毒素檢測。然而，由于臨床篩查未獲得父母許可，殘留血斑的保留和研究使用傳統(tǒng)上是在沒有父母知情或許可的情況下進(jìn)行的。

2009 年，明尼蘇達(dá)州和德克薩斯州的兩個(gè)州計(jì)劃因缺乏同意而被家長團(tuán)體起訴。爭議導(dǎo)致聯(lián)邦國會(huì)在 2014 年采取行動(dòng)，當(dāng)時(shí)在 2014 年的《新生兒篩查挽救生命法案》中增加了一個(gè)部分，該法案要求父母允許使用殘留的新生兒篩查血斑。該法律于 2015 年生效，涵蓋所有聯(lián)邦資助使用新生兒篩查血斑進(jìn)行的研究。這樣的要求符合大多數(shù)公眾的意愿。然而，在這種情況下缺乏預(yù)先存在的同意基礎(chǔ)設(shè)施意味著使用這些資源的有價(jià)值的研究已在全國范圍內(nèi)暫停兒科基因檢測技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)父母權(quán)威的價(jià)值兒科基因檢測技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)兒童和家庭研究的價(jià)值之間的道德沖突將很難解決。

佳學(xué)基因?qū)驒z測在兒科中的應(yīng)用的評(píng)論

盡管臨床實(shí)用性有限，并且存在二次發(fā)現(xiàn)和不確定結(jié)果的負(fù)擔(dān)，但使用微陣列和全外顯子組測序等強(qiáng)大工具的基因檢測正在進(jìn)入兒科臨床護(hù)理。迄今為止的研究表明，父母會(huì)在測試結(jié)果中識(shí)別個(gè)人效用，并且不會(huì)因不確定的結(jié)果而過度負(fù)擔(dān)。臨床醫(yī)生必須準(zhǔn)備好就使用這些測試平臺(tái)的預(yù)期結(jié)果范圍向父母提供咨詢。在新生兒篩查的背景下，公眾對(duì)更多知識(shí)和選擇的需求，主要是對(duì)殘留血斑管理的需求，凸顯兒科基因檢測技術(shù)的正確應(yīng)用對(duì)父母權(quán)威的傳統(tǒng)尊重與通過高效和有效的方式開展篩查項(xiàng)目的需求之間的長期沖突。

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關(guān)鍵點(diǎn)

• 使用多技術(shù)平臺(tái)的基因檢測在兒科臨床護(hù)理中的應(yīng)用越來越廣泛
• 基因檢測通常產(chǎn)生有限的臨床效用但對(duì)父母有意義的個(gè)人效用的結(jié)果
• 測序和微陣列測試的次要發(fā)現(xiàn)和不確定結(jié)果對(duì)管理和支持仔細(xì)的測試前咨詢的需求具有挑戰(zhàn)性
• 篩選方法為有效的家長教育和選擇設(shè)置障礙，必須在不久的將來解決

與本文內(nèi)容互為佐證的科技文獻(xiàn)：Curr Opin Pediatr.Curr Opin Pediatr. 2016 Dec; 28(6): 700–704. doi: 10.1097/MOP.0000000000000418