【佳學(xué)基因檢測(cè)】透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌演變和腫瘤異質(zhì)性

盡管VHL突變和3p雜合性缺失是透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌早期基因突變，在所有透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌（ccRCC）細(xì)胞中都很明顯，而不管取樣的腫瘤區(qū)域如何，但常見的驅(qū)動(dòng)突變（例如SETD2、MTOR和KDM5C突變）是異質(zhì)性的-暗示了腫瘤的亞克隆進(jìn)化。a|癌癥亞克隆起源于賊近的共同祖先細(xì)胞（MRCA），其中正常細(xì)胞獲得所有成為癌細(xì)胞的能力。b|基因組異質(zhì)性可由突變的順序、平行累積導(dǎo)致，從而導(dǎo)致透明腎細(xì)胞癌ccRCC的異質(zhì)性和進(jìn)化。在本例中，“R”代表原發(fā)腫瘤的基因組特征，“M”代表轉(zhuǎn)移部位的基因組特征，并相應(yīng)編號(hào)。VHL突變后獲得的主要遺傳損傷在不同樣本中具有不同的特征，并在分支上顯示。然而，一些證據(jù)表明腫瘤可以通過(guò)平行進(jìn)化的方式趨同。這里，一個(gè)假設(shè)的珠狀河模型描述了SETD2和KDM5C突變通過(guò)不同時(shí)空不同的基因突變的順序?qū)崿F(xiàn)趨同。

此外，還觀察到平行進(jìn)化，由此亞克隆中的重復(fù)分支基因突變影響相同的基因、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑或蛋白質(zhì)復(fù)合物。在某些情況下-如BAP1、PBRM1和SETD2突變-這種反復(fù)但明顯的改變可以很容易地解釋為腫瘤演變中的“第二次打擊”事件。在其他情況下，平行進(jìn)化意味著破壞同一信號(hào)通路或蛋白質(zhì)復(fù)合物的巨大選擇壓力。此外，在透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌ccRCC的幾項(xiàng)研究中注意到基因突變的趨同，即基因突變?cè)诓煌臅r(shí)間點(diǎn)發(fā)生，但導(dǎo)致相似的整體基因組和表型特征；佳學(xué)基因解碼采用一個(gè)“辮狀河”模型來(lái)說(shuō)明這一現(xiàn)象。無(wú)論采用何種方式，對(duì)8名患者的ccRCC樣本的后續(xù)研究獲得了分支進(jìn)化的證據(jù)，發(fā)現(xiàn)其中73–75%的致病基因突變具有亞克隆化能力。

多區(qū)域腫瘤分析表明，透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌ccRCC的進(jìn)化軌跡受到顯著限制，這是一種有趣的可能性。隨著我們對(duì)微環(huán)境、治療和宿主選擇壓力的了解不斷增加，這可能使進(jìn)化路徑變得可預(yù)測(cè)，因此在治療上易于實(shí)現(xiàn)。例如，研究表明，對(duì)mTOR抑制反應(yīng)良好的患者在mTOR通路的組成部分中存在反復(fù)的區(qū)域性分離畸變。此外，一些亞克隆基因突變改變可能參與克隆選擇所需的細(xì)胞間變異的啟動(dòng)和維持。例如，在SETD2功能喪失時(shí)，已被證明會(huì)損害核小體緊密性、微染色體維持復(fù)合物組分7（MCM7）的功能和DNA聚合酶delta與染色質(zhì)的結(jié)合，從而導(dǎo)致DNA復(fù)制叉延伸受損。此外，在SETD2缺失時(shí)，還觀察到未能加載晶狀體上皮衍生生長(zhǎng)因子p75剪接變體（LEDGF）和DNA修復(fù)蛋白R(shí)AD51同源物1（RAD51）-它們參與DNA斷裂修復(fù)-導(dǎo)致同源重組修復(fù)缺陷。因此，這些基因突變合理地成為每一個(gè)腫瘤不同區(qū)域的基因組生物標(biāo)記物。