【佳學(xué)基因檢測】無精癥患者為什么要做基因解碼、基因檢測？

來源：基因檢測專家
作者：佳學(xué)基因
時間：2021-06-11 23:37
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大約10%的男性不育診斷是由于無精子癥引起的?？梢詫?dǎo) 致無精癥原因包括下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌和慢性疾?。ㄈ缧韵贆C(jī)能減退或糖尿病），也包括擾亂精子通過輸精管運(yùn)輸?shù)募膊顩r（例

【佳學(xué)基因檢測】無精癥患者為什么要做基因解碼、基因檢測？

病因

精子的產(chǎn)生過程或輸出通道出現(xiàn)問題，都可能會導(dǎo)致無精子癥的發(fā)生。導(dǎo)致該病的先天性因素有很多，如無睪癥、基因異常、內(nèi)分泌異常等。睪丸扭轉(zhuǎn)、生殖器感染、腎衰竭等獲得性因素也可導(dǎo)致無精子癥的發(fā)生。

基本病因

精子的生產(chǎn)過程非常復(fù)雜，需要各器官配合，合成后通過相應(yīng)的管道與精液混合并從陰莖中射出，在這一過程中，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都有可能導(dǎo)致精液中沒有精子存在。

先天性因素

睪丸疾病，如無睪癥、隱睪癥。

遺傳問題，如染色體核型異常，包括Klinefelter綜合征、男性XX綜合征、Y染色體微缺失等。生殖細(xì)胞發(fā)育不良:如唯支持細(xì)胞綜合征等。

內(nèi)分泌異常:如低促性腺激素性腺功能減退癥等。輸精管道發(fā)育異常

獲得性因素

創(chuàng)傷、睪丸扭轉(zhuǎn)、精索靜脈曲張、睪丸腫瘤等生殖道感染，如附睪炎、睪丸炎、附睪結(jié)核等。外源性因素，如藥物、毒素、輻射、熱損傷等慢性系統(tǒng)性疾病，如肝硬化、腎衰竭等。

醫(yī)源性損傷，如輸精管結(jié)扎術(shù)后、其它引起睪丸血供損傷或生殖管道梗阻的外科手術(shù)等。

非梗阻性無精癥的發(fā)病原因簡述

大約10%的男性不育診斷是由于無精子癥引起的?？梢詫?dǎo) 致無精癥原因包括下丘腦-垂體-性腺軸的內(nèi)分泌和慢性疾病（如性腺機(jī)能減退或糖尿?。?，也包括擾亂精子通過輸精管運(yùn)輸?shù)募膊顩r（例如睪丸發(fā)育不良、精索靜脈曲張、惡性腫瘤或泌尿生殖道感染）。然而，在三分之一的無精子癥患者中，有明顯的基因異常導(dǎo)致了生精失敗，它們是染色體異常、Y染色體微缺失及CFTR突變。

佳學(xué)基因無精子癥原因之一：核型異常

基因解碼揭示，細(xì)胞遺傳學(xué)缺陷的存在可能會干擾精子的發(fā)生過程。佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)，NOA患者的非整倍體率是梗阻性無精子癥患者的10倍。事實(shí)上，性染色體非整倍體是引起NOA的最常見原因，Klinefelter綜合征的發(fā)病率為0.15%，這種病的核型是（47，XXY）。由于青春期中期生精小管透明化，睪丸萎縮和功能障礙，造成生殖細(xì)胞丟失，間質(zhì)細(xì)胞增生。然而，盡管超過95%的Klinefelter患者被診斷為非梗阻性無精癥，但是生殖細(xì)胞中存在47，XXY/46，XY基因型鑲嵌現(xiàn)象，這些患者通過顯微取精可以生殖后代。

其他結(jié)構(gòu)染色體突變也與非梗阻性無精癥的發(fā)生有，包括性和常染色體重排，X和Y染色體之間或性染色體與常染色體之間的易位，對這些無精癥的個性化治療方案需要能過基因解碼找出參與其中的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)。

佳學(xué)基因無精子癥原因之二：Y染色體微缺失

在精子發(fā)生過程中，Y染色體長臂（Yq）基因組區(qū)域的關(guān)鍵作用已經(jīng)被基因解碼發(fā)現(xiàn)并被證實(shí)。不同的研究表明，Yq的幾個末端和間質(zhì)區(qū)域微缺失與NOA相關(guān)，確定了三個不同的對男性生育至關(guān)重要的區(qū)間，稱為無精子癥因子（AZF）a、b和c（分別位于Yq11亞區(qū)的近端、中部和遠(yuǎn)端）。采用更先進(jìn)的測序方法，佳學(xué)基因明確了這主要是五個回文（標(biāo)記為P1到P5）的斷點(diǎn)突變引起的。然而，在很多機(jī)構(gòu)中，仍然采用缺失的檢的檢測技術(shù)進(jìn)行分析，采用缺失的描述方式來檢測分析Y染色體異常所引起的無精子癥，即AZFa、AZFb（P5/近端P1）、AZFbc（P5/遠(yuǎn)端P1或P4/遠(yuǎn)端P1）和AZFc（b2/b4）。

Yq微缺失是由于Y染色體的高度重復(fù)結(jié)構(gòu)，而導(dǎo)致的染色體內(nèi)非等位基因同源重組所引起的。佳學(xué)基因大數(shù)所分析表明，這一事件約占無精癥總數(shù)的5%-10%。重組使成精子發(fā)生的幾個關(guān)鍵調(diào)控基因的丟失，從而干擾精子的發(fā)生過程。

USP9Y

USP9Y的全稱為Y染色體泛素特異性蛋白酶9，又稱DFFRY或SPGFY2，是AZFa區(qū)域的主要基因?；蚪獯a表明，它編碼肽酶C19家族的一個成員，通過去泛素化作用，為參與生殖細(xì)胞生存的泛素結(jié)合蛋白提供穩(wěn)定性和保護(hù)。其表達(dá)僅限于精子細(xì)胞，該基因的點(diǎn)突變可導(dǎo)致與精子細(xì)胞活動性和濃度降低，造成精子細(xì)胞成熟停滯、少精子癥或弱精子癥。同樣，基因的有效丟失也會導(dǎo)致非梗阻性無精癥。

DDX3Y

DDX3Y全稱為Y連鎖DEAD/H box 3，又叫做DBY?；蚪獯a表明，該基因編碼的蛋白質(zhì)屬于ATP依賴性解旋酶家族，通過分子內(nèi)相互作用，參與RNA轉(zhuǎn)錄、翻譯和內(nèi)含子剪接過程，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞周期過程。一些DDX3Y亞型在睪丸有特異性表達(dá)，特別是在雄性生殖系。有趣的是，在X染色體（DDX3X）中有DDX3Y的同源序列，它們有95%的DNA序列是相同的，并且似乎具有相似的分子功能。然而，DDX3X主要在精子細(xì)胞成熟期表達(dá)，DDX3Y主要在減數(shù)分裂早期表達(dá)。盡管目前還沒有直接證據(jù)，但DDX3Y的缺失可能導(dǎo)致僅有支持細(xì)胞綜合征（SCO)的發(fā)生（SCO）。

EIF1AY

EIF1AY位于AZFb區(qū)域,全稱為Y連鎖真核生物翻譯起始因子1a。其編碼蛋白在精子發(fā)生過程中通過翻譯起始機(jī)制在起始密碼子識別起著重要作用?；蚪獯a認(rèn)為，缺乏EIF1AY表達(dá)可能有助于NOA的發(fā)生。

RPS4Y2

RPS4是一個高度保守的蛋白質(zhì)家族，參與核糖體的mRNA結(jié)合。在非人類靈長類動物中，有兩個RPS4基因，分別命名為RPS4X和RPS4Y（分別位于X和Y染色體上）。有趣的是，人類的RPS4Y有兩個功能性的Y連鎖區(qū)域，分別命名為RPS4Y1（核糖體蛋白s4，Y-linked，1，MIM*470000）和RPS4Y2（核糖體蛋白s4，Y-linked，2，MIM*400030），這使得這與其他核糖體蛋白相比是一個獨(dú)特的特征。與其X-連鎖同源物相比，RPS4Y2具有睪丸特異性表達(dá)模式，被認(rèn)為是生殖細(xì)胞發(fā)育過程中轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的關(guān)鍵因子。在AZFb區(qū)域內(nèi)的RPS4Y2圖譜使該基因成為解釋當(dāng)該基因組區(qū)域缺失時導(dǎo)致男性不育的一個候選基因。

KDM5D

另一個AZFb基因是KDM5D，全稱為賴氨酸特異性脫甲基酶5d，又叫做JARID1D，它編碼組蛋白脫甲基酶家族中的一個保守蛋白，在基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)控中起著關(guān)鍵作用。KDM5蛋白質(zhì)催化基因組中組蛋白H3賴氨酸4甲基化標(biāo)記（H3K4me）中甲基的去除，充當(dāng)轉(zhuǎn)錄抑制因子?；蚪獯a表明，KDM5D介導(dǎo)的H3K4去甲基化是性二型基因表達(dá)所必需的，這種酶調(diào)節(jié)機(jī)制的缺陷與不同的致瘤過程有關(guān)。關(guān)于精子發(fā)生，KDM5D與MSH5 DNA修復(fù)因子協(xié)同作用，直接參與了減數(shù)分裂過程中的染色質(zhì)重塑和凝聚。

DAZ

基因解碼表明，在性染色體的進(jìn)化過程中，Y染色體有幾個擴(kuò)增區(qū)（Y染色體的男性特異性序列，富含大量片段重復(fù)，常常引起復(fù)雜的結(jié)構(gòu)重排），其中大多數(shù)位于AZFc區(qū)域，這些區(qū)域是由X染色體進(jìn)化而來的，甚至是從X染色體或者是常染色體進(jìn)化而來。這些擴(kuò)增子以直接重復(fù)、反向重復(fù)或回文序列的形式存在，產(chǎn)生具有多個拷貝的“擴(kuò)增子基因”，這些“擴(kuò)增子基因”容易發(fā)生染色體內(nèi)重組，這一過程被稱為“基因轉(zhuǎn)換”。有趣的是，這些多拷貝基因在它們的序列、結(jié)構(gòu)和及拷貝數(shù)上存在個體特異性差異。這種序列的大的特性，涉及AZFc區(qū)域的缺失代表了最常見的Yq微缺失（超過80%），并且直接與NOA的發(fā)生有關(guān)。其中一個多拷貝基因家族是DAZ（無精子癥缺失基因，MIM*400003），它是從常染色體基因DAZL（在無精子癥樣疾病中刪除，MIM*601486）進(jìn)化而來的。DAZ有4個拷貝分布在兩個不同的簇（DAZ1/2和DAZ3/4），其表達(dá)僅限于睪丸[72]。它編碼一種RNA結(jié)合蛋白，參與XY生殖細(xì)胞有性分化過程中的RNA翻譯，作為減數(shù)分裂起始所需的另一種必需蛋白質(zhì)NANOS的拮抗劑。在小鼠模型的性腺中，Dazl的條件失活導(dǎo)致有效沒有配子產(chǎn)生，這突出了這些蛋白質(zhì)在配子發(fā)育中的重要作用。

其他可能與精子發(fā)生相關(guān)的多拷貝基因家族（涉及Y染色體的擴(kuò)增區(qū)），是NOA發(fā)生的候選基因包括TSPY（睪丸特異蛋白，Y連鎖，MIM*480100，35個拷貝）、VCY（可變電荷，Y染色體，MIM*400012，2個拷貝），XKRY（Y染色體上的XK相關(guān)蛋白，MIM*400015，2個拷貝）、CDY（染色體域蛋白，Y染色體，MIM*400016，4個拷貝）、HSFY1（熱休克轉(zhuǎn)錄因子，Y染色體，MIM*400029，2個拷貝）、RBMY（RNA結(jié)合基序蛋白，Y染色體，MIM*400006，6個拷貝）、PRY（Y染色體PTPBL相關(guān)基因，MIM*400019，2個拷貝），BPY2（堿性蛋白，Y染色體，2，MIM*400013，3個拷貝）[35]。

這些不同的基因引起的無精癥，對應(yīng)于不同的治療和干預(yù)方案。基因檢測對臨床決策的相關(guān)性至關(guān)重要。例如，它有助于避免不必要的手術(shù)或醫(yī)學(xué)治療，并可預(yù)測睪丸顯微取精的結(jié)果。在嚴(yán)重的生精障礙中，遺傳異常的發(fā)生率最高，可通過體外受精（IVF）治療。考慮到遺傳疾病傳播到未來的風(fēng)險通過試管受精，診斷已知的和新的遺傳因素在特發(fā)性不孕癥在臨床上最重要。具體方案，請致電4001601189。