F10缺乏癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析討論

FⅩ是一種由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白，于20世紀(jì)50年代被新穎報(bào)道，1962年被正式命名。編碼FⅩ的F10基因位于染色體13q34，基因全長(zhǎng)22 kb，包含7個(gè)內(nèi)含子和8個(gè)外顯子。FⅩ的分子缺陷具有異質(zhì)性，從免疫學(xué)和功能活性的角度可將其分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型缺陷：FⅩ活性和抗原水平均降低，由蛋白質(zhì)合成缺陷和分泌障礙導(dǎo)致；Ⅱ型缺陷：FⅩ抗原水平接近正常而活性降低，說(shuō)明其存在功能失調(diào)。與X連鎖隱性遺傳的血友病A和血友病B不同，遺傳性FⅩ缺乏癥的發(fā)病率男女接近，但本組病例中女性多于男性。

FⅩ缺乏是由F10基因純合或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致。已被報(bào)道的149種F10基因突變中，約四分之三為錯(cuò)義突變，缺失、無(wú)義突變和剪接位點(diǎn)突變相對(duì)不常見(jiàn)。本研究中檢測(cè)到的無(wú)義突變c.1152C>A可造成氨基酸編碼提前終止，進(jìn)而影響FⅩ蛋白的功能，該患者FⅩ∶C重度減低，臨床出血嚴(yán)重程度Ⅱ級(jí)。錯(cuò)義突變c.G400A和c.G262A同時(shí)出現(xiàn)于1例復(fù)合雜合突變的患者，該突變主要對(duì)蛋白質(zhì)功能造成影響，導(dǎo)致FⅩ∶C重度減低，但該患者臨床出血癥狀并不嚴(yán)重，ISTH-BAT評(píng)分1分。1例因突發(fā)耳聾就診的患者，同時(shí)檢測(cè)到F10和VPS33B基因突變。該患者因VPS33B突變導(dǎo)致神經(jīng)源性耳聾，目前關(guān)于VPS33B與F10基因的相關(guān)性暫未見(jiàn)報(bào)道。文獻(xiàn)報(bào)道，遺傳性FⅩ缺乏癥患者的表型和基因型存在一定相關(guān)性，純合子和復(fù)合雜合子FⅩ∶C較低，有嚴(yán)重出血表現(xiàn)；雜合子患者FⅩ∶C較高，無(wú)出血或出血癥狀輕微。由于本研究中僅4例患者完成基因檢查，未能進(jìn)行基因型與表型的相關(guān)性分析。

FⅩ缺乏分遺傳性和獲得性，獲得性FⅩ缺乏癥的常見(jiàn)病因包括肝臟疾病、淀粉樣變、骨髓瘤、腫瘤（梭形細(xì)胞胸腺瘤、腎上腺癌、胃癌、急性髓系白血病等）、感染（如肺炎支原體）、藥物（如：丙戊酸鈉）等。檢出FⅩ抑制物即可確診獲得性FⅩ缺乏癥。APTT混合實(shí)驗(yàn)不能糾正可鑒別獲得性與遺傳性FⅩ缺乏癥。F10缺乏癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析研究中，11例患者均行APTT混合試驗(yàn)檢測(cè)，結(jié)合病史、免疫指標(biāo)及狼瘡抗凝物等檢查排除獲得性因素，初步診斷為遺傳性FⅩ缺乏癥。完成出凝血疾病基因檢測(cè)的4例患者均檢出F10基因突變，進(jìn)一步明確了診斷。

二十世紀(jì)90年代，伊朗學(xué)者將遺傳性FⅩ缺乏分為三類：重度缺乏（FⅩ∶C<1％），中度缺乏（FⅩ∶C 1％～5％）和輕度缺乏（FⅩ∶C 6％～10％）。隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在Greifswald登記處，有癥狀患者的中位FⅩ∶C為13.3％，F(xiàn)Ⅹ∶C為25％～66％的患者多表現(xiàn)為輕微出血傾向。在本組病例中，F(xiàn)Ⅹ∶C>10％患者的出血表現(xiàn)也較常見(jiàn)，以Ⅰ、Ⅱ級(jí)出血為主。因此，本研究采用EN-RBD標(biāo)準(zhǔn)對(duì)FⅩ缺乏癥進(jìn)行嚴(yán)重程度分類。FⅩ∶C與臨床出血癥狀之間存在強(qiáng)相關(guān)性。FⅩ缺乏癥的出血癥狀嚴(yán)重程度與實(shí)驗(yàn)室表型相關(guān)性較差，極低水平的FⅩ∶C（<1％）也不一定伴有嚴(yán)重出血，甚至可能無(wú)任何出血表現(xiàn)。本組病例中，包括重度FⅩ缺乏在內(nèi)的所有患者均無(wú)關(guān)節(jié)出血、關(guān)節(jié)損害等表現(xiàn)，有別于血友病患者。

FⅩ缺乏的治療主要包括FFP、PCC或含有FⅨ和FⅩ的血制品。治療以外源性輸注FFP或PCC改善凝血功能為主。美國(guó)和歐盟已有兩種FⅩ濃縮物上市，分別為血漿源性FⅩ濃縮物（pdFⅩ）和凍干FⅨ/FⅩ濃縮物。FⅩ濃縮物是FⅩ缺乏癥的特異性替代，其感染和過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)較FFP都大大降低，臨床指南推薦罕見(jiàn)出血性疾病的治療先進(jìn)單種凝血因子濃縮物。在FⅩ缺乏癥的患者中，關(guān)節(jié)出血和輕微出血癥狀建議輸注FFP，手術(shù)期間的大出血和預(yù)防出血建議予PCC治療。伴有月經(jīng)增多的女性患者，月經(jīng)期間服用氨甲環(huán)酸可能有效。FⅩ缺乏的患者通常不需要預(yù)防性治療，除非重度缺乏伴嚴(yán)重出血傾向，F(xiàn)Ⅹ∶C殘余活性小于1％，或出血癥狀和嚴(yán)重程度與重度血友病A患者類似。FⅩ缺乏的婦女除月經(jīng)過(guò)多外，還可能伴發(fā)黃體出血或腹膜積血等，可能需要預(yù)防性治療。

血漿中FⅩ∶C殘余5％即可生成至少50％的凝血酶防止嚴(yán)重出血事件發(fā)生。本研究中FⅩ∶C<5％的患者幼年起即存在出血傾向，賊常見(jiàn)皮膚磕碰后瘀斑和鼻出血，其次為齒齦出血，肌肉關(guān)節(jié)血腫少見(jiàn)，未見(jiàn)消化道出血、顱內(nèi)出血事件。10％～75％的嚴(yán)重FⅩ缺乏癥女性患者存在月經(jīng)過(guò)多癥狀。本研究中，75％的女性患者合并月經(jīng)增多，該類患者常因慢性失血致缺鐵性貧血，但產(chǎn)后出血少見(jiàn)。本組病例中未見(jiàn)血尿、消化道出血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血。

F10缺乏癥遺傳病的基因檢測(cè)多案例分析研究存在一定的缺陷。由于遺傳性FⅩ缺乏癥非常罕見(jiàn)，在剔除獲得性FⅩ缺乏、凝血因子聯(lián)合缺乏以及臨床資料缺失的患者后，賊終納入11例患者，樣本量較小。多數(shù)遺傳性FⅩ缺乏癥患者有出血傾向，癥狀或輕微或嚴(yán)重，在手術(shù)或創(chuàng)傷后有過(guò)度出血傾向，建議術(shù)前預(yù)防性應(yīng)用FFP、PCC或FⅩ濃縮物治療，有嚴(yán)重出血傾向的患者可從預(yù)防性治療中獲益。F10基因突變檢測(cè)對(duì)疾病的診斷和預(yù)后判斷具有一定意義。