【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)在靶向治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的應(yīng)用

研究目的

對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者，預(yù)后通常較差。由于獲得性對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的耐藥性普遍存在，這通常是因?yàn)楂@得了耐藥突變和/或c-Met的異常激活。c-Met是一種促進(jìn)腫瘤發(fā)展和進(jìn)展的蛋白。本研究旨在評(píng)估靶向c-Met的藥物telisotuzumab vedotin（Teliso-V）與EGFR TKI厄洛替尼聯(lián)合使用的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效，特別是在c-Met陽(yáng)性的NSCLC患者中。

研究結(jié)果

Teliso-V聯(lián)合厄洛替尼在經(jīng)過(guò)EGFR TKI治療的EGFR突變（M+）、c-Met陽(yáng)性NSCLC患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性，并且具有可接受的安全性。

相關(guān)性

這項(xiàng)早期階段的臨床試驗(yàn)提供了有關(guān)靶向c-Met的抗體-藥物偶聯(lián)物Teliso-V與厄洛替尼聯(lián)合使用的副作用和療效的初步數(shù)據(jù)。特別值得關(guān)注的是那些在先前EGFR TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展的EGFR-M+ NSCLC患者，及其通過(guò)免疫組化檢測(cè)出的高c-Met H評(píng)分的患者。抗體-藥物偶聯(lián)物可能是針對(duì)EGFR-M+ NSCLC中MET耐藥的新機(jī)制。目前正在進(jìn)行的研究將評(píng)估Teliso-V與第三代EGFR TKI奧希替尼的聯(lián)合使用。

c-Met的角色

c-Met是由MET原癌基因編碼的跨膜受體酪氨酸激酶，結(jié)合肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子后被激活。c-Met的調(diào)控異常在多種癌癥中被觀察到，其中約50%的NSCLC表現(xiàn)出c-Met過(guò)表達(dá)。MET相關(guān)的主要驅(qū)動(dòng)改變包括MET擴(kuò)增、MET外顯子14跳躍突變及MET融合等。MET擴(kuò)增也可能在EGFR抑制劑獲得性耐藥的情況下起到潛在的第二驅(qū)動(dòng)作用。c-Met的過(guò)表達(dá)與這些基因驅(qū)動(dòng)狀態(tài)重疊，但也可以獨(dú)立存在，這可能為腫瘤提供治療靶點(diǎn)。

Telisotuzumab vedotin的機(jī)制

Telisotuzumab vedotin（ABBV-399；Teliso-V）是一種首創(chuàng)的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），通過(guò)可裂解連接子將靶向c-Met的人源化單克隆抗體（ABT-700）和微管聚合抑制劑單甲基紫葳酸E（MMAE）結(jié)合。根據(jù)我們所知，Teliso-V作為單藥的首次人體研究顯示出良好的安全性和在c-Met過(guò)表達(dá)的NSCLC患者中的抗腫瘤活性，并建立了推薦的二期劑量（RP2D）為每21天2.7 mg/kg。

EGFR TKI的應(yīng)用背景

最初，EGFR TKI被批準(zhǔn)作為未選擇患者的NSCLC救援治療，隨著EGFR突變的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)EGFR TKI的高敏感性，使用方式發(fā)生了轉(zhuǎn)變。常見(jiàn)的EGFR激活突變包括外顯子19缺失（del19）和外顯子21點(diǎn)突變L858R。厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼和奧希替尼均獲批用于治療攜帶這些常見(jiàn)突變的腫瘤。

獲得性耐藥的機(jī)制

對(duì)第一代和第二代EGFR TKI的獲得性耐藥通常通過(guò)獲得T790M EGFR突變而發(fā)生，但也可以通過(guò)c-Met的異常激活而發(fā)生，耐藥的發(fā)生頻率因EGFR TKI的代數(shù)而異。

研究總結(jié)

本研究報(bào)告了對(duì)c-Met與EGFR雙靶向的評(píng)估，通過(guò)Teliso-V與厄洛替尼的聯(lián)合治療，重點(diǎn)關(guān)注EGFR突變陽(yáng)性且經(jīng)過(guò)EGFR TKI治療后出現(xiàn)進(jìn)展的NSCLC患者。此次研究為臨床提供了重要的數(shù)據(jù)支持，表明針對(duì)c-Met的治療策略可能為抵抗EGFR TKI耐藥提供新的方向。