【佳學(xué)基因檢測(cè)】抗血管治療靶向藥物與結(jié)直腸癌基因檢測(cè)
結(jié)直腸癌抗血管生成靶向藥物治療基因檢測(cè)導(dǎo)讀：
消化道腫瘤的致病基因檢測(cè)揭示血管生成是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，在分子和遺傳水平上受到正確調(diào)控。雖然它是包括胚胎發(fā)生、傷口愈合和月經(jīng)在內(nèi)的眾多生理過(guò)程不可或缺的一部分，但它也是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵組成部分，血管生成的任何方面的失調(diào)都會(huì)導(dǎo)致這兩個(gè)事件。向血管生成表型的“轉(zhuǎn)換”被認(rèn)為是惡性過(guò)程的標(biāo)志，促血管生成機(jī)制壓倒了血管生成的負(fù)調(diào)節(jié)因子。
腫瘤需要血管供應(yīng)才能生長(zhǎng)，這是通過(guò)促血管生成生長(zhǎng)因子（包括 VEGF 配體家族成員）的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。許多腫瘤類型（包括結(jié)直腸癌）的腫瘤進(jìn)展和預(yù)后不良與基因檢測(cè)得到 VEGF 的過(guò)度表達(dá)有關(guān)。血管生成和淋巴管生成生長(zhǎng)因子的 VEGF 相關(guān)基因家族包括六種分泌糖蛋白，VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E 和胎盤生長(zhǎng)因子 (PIGF)-1 和 -2。 VEGF 配體通過(guò)幾種不同的受體介導(dǎo)它們的血管生成作用（圖 1）。賊初在內(nèi)皮細(xì)胞上鑒定出兩種受體，并表征為特異性酪氨酸激酶受體 VEGFR-1 和 VEGFR-2。隨后發(fā)現(xiàn)了另外一種酪氨酸激酶受體 VEGFR-3，并且發(fā)現(xiàn)它主要與淋巴管生成有關(guān)。 VEGFR-2 是 VEGF-A 對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的多種生理和病理作用的主要介質(zhì)，包括增殖、遷移、存活和通透性。在成人中，VEGFR-2 主要在血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞和造血干細(xì)胞上表達(dá)。當(dāng) VEGF 與其在內(nèi)皮細(xì)胞中受體的胞外域結(jié)合時(shí)，VEGF 通路就開始了。這種結(jié)合激活內(nèi)在的酪氨酸激酶活性，啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)。臨床前研究表明，阻斷 VEGF-A/VEGFR-2 相互作用可抑制腫瘤血管生成和生長(zhǎng)，使其成為一種很有前途的抗癌治療方法。
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在結(jié)直腸癌的背景下，VEGF 表達(dá)與新生血管系統(tǒng)的誘導(dǎo)和維持相關(guān)，并與微血管計(jì)數(shù)相關(guān)。 它在這些患者的腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。 在開發(fā)抗血管生成藥物方面投入了大量研究，在過(guò)去十年中，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了四種藥物用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。 表 1 總結(jié)了導(dǎo)致該批準(zhǔn)的關(guān)鍵研究。
針對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌血管生成靶向藥物與基因檢測(cè)研究
| 參考 | 臨床研究 | 研究方案 | 治療臂 | 主要療效終點(diǎn) | 其他療效終點(diǎn) |
|---|---|---|---|---|---|
| 赫爾維茨等人[2004] | AVF2017 | 在先前未治療的 mCRC 患者中進(jìn)行的隨機(jī) III 期試驗(yàn) | IFL對(duì)比IFL + 貝伐珠單抗 | OS：20.3 個(gè)月（IFL + 貝伐珠單抗）對(duì)比15.6 個(gè)月（IFL）（HR，0.66；p = 0.001） | PFS：10.6 個(gè)月（IFL + 貝伐珠單抗）對(duì)比6.2 個(gè)月（IFL）（HR，0.54；p = 0.001） |
| 詹托尼奧等人[2007] | 心電圖 3200 | 氟嘧啶和伊立替康治療失敗患者的二線隨機(jī) III 期試驗(yàn) | FOLFOX4對(duì)比FOLFOX4 + 貝伐單抗對(duì)比貝伐單抗 | OS：12.9 個(gè)月（FOLFOX4 + 貝伐珠單抗）對(duì)比10.8 個(gè)月 (FOLFOX4)（HR，0.75；p = 0.001） | PFS：7.3 個(gè)月（FOLFOX4 + 貝伐珠單抗）對(duì)比4.7 個(gè)月 (FOLFOX4)（HR，0.61；p = 0.001） |
| 本努納等人[2013] | 毫升 18147 | 以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗單線治療進(jìn)展的患者的二線隨機(jī) III 期試驗(yàn) | 替代聯(lián)合化療與替代聯(lián)合化療 + 貝伐珠單抗 | OS：11.2 個(gè)月（化療 + 貝伐珠單抗）對(duì)比9.8 個(gè)月（化療）（HR，0.81；p = 0.0062） | PFS：5.7 個(gè)月（化療 + 貝伐珠單抗）對(duì)比4.1 個(gè)月（化療）（HR，0.68；p = 0.001） |
| Van Cutsem等人[2012] | 絲絨 | 一項(xiàng)針對(duì)奧沙利鉑和氟嘧啶一線治療后病情進(jìn)展的患者的二線隨機(jī) III 期試驗(yàn) | FOLFIRI對(duì)比FOLFIRI + 阿柏西普 | OS：13.5 個(gè)月（FOLFIRI + 阿柏西普）對(duì)比12.06 個(gè)月（FOLFIRI）（HR，0.817；p = 0.0032） | PFS：6.9 個(gè)月（FOLFIRI + 阿柏西普）對(duì)比4.7 個(gè)月（FOLFIRI）（HR，0.758；p = 0.001） |
| Grothey等人[2013] | 正確的 | 難治性 mCRC 的隨機(jī) III 期試驗(yàn) | BSC對(duì)比瑞戈非尼 | OS：6.4 個(gè)月（瑞戈非尼）對(duì)比5.0 個(gè)月 (BSC)（HR，0.77；p = 0.0052） | PFS：1.9 個(gè)月（瑞戈非尼）對(duì)比1.7 個(gè)月（BSC）（HR，0.49；p = 0.001） |
| Tabernero等人[2015] | 增加 | 在一線奧沙利鉑、貝伐珠單抗和氟嘧啶治療 mCRC 后進(jìn)展的患者中進(jìn)行的隨機(jī) III 期試驗(yàn) | FOLFIRI對(duì)比FOLFIRI + ramucirumab | OS：13.3 個(gè)月（FOLFIRI + ramucirumab）對(duì)比11.7 個(gè)月（FOLFIRI）（HR 0.844；p = 0.0219） | PFS：5.7 個(gè)月（FOLFIRI + ramucirumab）對(duì)比4.5 個(gè)月（FOLFIRI）（HR，0.793；p = 0.0005） |
BSC，賊佳支持治療；FOLFIRI、氟尿嘧啶、亞葉酸和伊立替康；FOLFOX4，輸注氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑；HR，風(fēng)險(xiǎn)比；IFL、伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸；mCRC，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；OS，總生存期；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期。
針對(duì)結(jié)直腸癌抗血管生成的靶向藥物基因檢測(cè)
貝伐單抗是一種針對(duì) VEGF-A 的人源化免疫球蛋白單克隆抗體。它結(jié)合 VEGF-A 的所有亞型，阻止它與其同源受體結(jié)合。貝伐珠單抗是 FDA 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的少有抗血管生成藥物。該批準(zhǔn)基于一項(xiàng) III 期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)比較了 IFL（伊立替康、氟尿嘧啶和亞葉酸）與 IFL 加貝伐珠單抗，顯示出更好的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)率。在二線環(huán)境中，E3200 研究比較了貝伐珠單抗聯(lián)合輸注氟尿嘧啶、亞葉酸和奧沙利鉑 (FOLFOX) 與單獨(dú)使用 FOLFOX 治療氟尿嘧啶和伊立替康一線治療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌貝伐珠單抗初治患者的效果，證明組合的總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)率優(yōu)勢(shì)。 TML 試驗(yàn)評(píng)估了在化療加貝伐單抗一線治療后繼續(xù)使用貝伐單抗超過(guò)二線治療進(jìn)展的效用。該研究表明總體生存期的改善有利于繼續(xù)使用貝伐珠單抗。
阿柏西普是一種重組融合蛋白，作為可溶性受體，可與 VEGF-A、VEGF-B 和 PIGF 結(jié)合。 VELOR 研究比較了阿柏西普聯(lián)合 FOLFIRI 與安慰劑加 FOFLIRI 對(duì)一線奧沙利鉑氟嘧啶治療進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。與 FOLFIRI/安慰劑相比，化療聯(lián)合阿柏西普顯著改善了總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期和反應(yīng)率。
Regorafenib 是一種靶向 BRAF、VEGFR-1/2/3、KIT、TIE-2、PDGFR-β、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 1 (FGFR-1)、RET、RAF-1 和 p38 MAP 激酶的多激酶抑制劑。賊近的研究表明，RAF可能是regorafenib在HCT116結(jié)腸癌細(xì)胞中的關(guān)鍵靶點(diǎn)。它在化療難治性環(huán)境中針對(duì)安慰劑的 III 期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，顯示總體和無(wú)進(jìn)展生存期有顯著改善，盡管差異很小。
賊近獲批的藥物雷莫蘆單抗（IMC-1121B；ImClone Systems，New York，NY）是一種有效人源化的免疫球蛋白 G1 (IgG-1) 單克隆抗體，它以高親和力結(jié)合 VEGFR 的胞外 VEGF 結(jié)合域-2。 RAISE 試驗(yàn)評(píng)估了在一線奧沙利鉑/氟嘧啶化療聯(lián)合貝伐珠單抗后出現(xiàn)進(jìn)展后，將雷莫蘆單抗加入 FOLFIRI 中，顯示總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期顯著改善。
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