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基于下一代測(cè)序（NGS）的臨床基因測(cè)試越來越多地用于輔助診斷。在基于全基因測(cè)序和基因解碼技術(shù)基礎(chǔ)上的致病基因鑒定，也逐漸走上前臺(tái)。而NGS在多種臨床應(yīng)用場(chǎng)景中也都有了相應(yīng)的具體的指南、標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)。其中，這一基因分析技術(shù)不僅涵蓋了相對(duì)高效的單核苷酸變異（SNVs）和微小插入缺失（indel），NGS也已經(jīng)被擴(kuò)展到檢測(cè)CNV（也稱為del/dup事件）。

基因檢測(cè)采用一系列互不相同、但又各有特點(diǎn)的技術(shù)體系了完成。傳統(tǒng)的short reads NGS，又叫做短鏈測(cè)序方法，具有一定的局限性，某些基因信息的改變形式、變異方式如大indel、小CNVs和復(fù)雜改變，如果不應(yīng)用專門的生物信息學(xué)和生物化學(xué)方法的很難被正確檢測(cè)到。即使是片段重復(fù)（segdup，假基因）或低復(fù)雜性基因組區(qū)域中的簡(jiǎn)單SNVs和indel也會(huì)帶來實(shí)質(zhì)性的挑戰(zhàn)，而基因解碼則可以彌補(bǔ)部分不足。

為了進(jìn)一步了解普通基因檢測(cè)技術(shù)所面臨的挑戰(zhàn)性，基因解碼研究人員比較了常規(guī)臨床基因檢測(cè)的實(shí)施、驗(yàn)證對(duì)不同基因變異診斷陽性率的影響。研究檢查了遺傳性癌癥、心血管、神經(jīng)和兒科疾病、生殖攜帶者篩查和其他臨床指征的特定基因或多基因組的胚系基因測(cè)試中發(fā)現(xiàn)的致病性胚系變異的突變譜。這一研究結(jié)果發(fā)表于遺傳學(xué)頂級(jí)期刊Genetics in Medicine。

在進(jìn)行這項(xiàng)比較研究時(shí)，基因解碼科學(xué)家先對(duì)研究方法進(jìn)行了一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室間的試點(diǎn)研究，使用包含已知對(duì)NGS具有挑戰(zhàn)性的變異類型的人工合成陽性對(duì)照來評(píng)估十種不同的NGS實(shí)驗(yàn)室的測(cè)序流程和生物信息分析流程。然后選擇一個(gè)分析測(cè)試流程進(jìn)行在高容量、大樣本臨床測(cè)試。在這一過程中，同時(shí)使用了更多的人工合成樣本、參照樣本和臨床樣本進(jìn)一步評(píng)估這一分析方法的敏感性。然后，對(duì)日常實(shí)踐中使用該工作流程報(bào)告的致病變異的屬性進(jìn)行檢查。

基因解碼發(fā)現(xiàn)：采用前面三種分析方法可檢測(cè)出全部13個(gè)挑戰(zhàn)性變異

使用IGV后的基因解碼分析表明，被遺漏的變異可以在原始數(shù)據(jù)中找到證據(jù)，這說明沒有找到致病基因的主要原因的本質(zhì)主要是由于生物信息分析。通過分析合成對(duì)照和含有相同變異的患者樣本，基因解碼發(fā)現(xiàn)生物信息分析所顯示出來的困難是一樣的。包括artifacts, misalignments,clipped reads, stutter, and deviations from 50:50 allele fractions。

在由符合研究標(biāo)準(zhǔn)的471,591名患者組成的數(shù)據(jù)組成的研究結(jié)果中，102,085人（21.6% ）在1,217個(gè)不同基因中攜帶一個(gè)或多個(gè)數(shù)據(jù)庫中已經(jīng)記載的致病或可能致?。≒/LP）變異?？紤]到患者的臨床指征和所進(jìn)行的測(cè)試，這一陽性率是符合預(yù)期的?？偣矆?bào)告了127,710個(gè)P / LP變異，其中插入缺失占31.4％，CNV占9.7％，SNV占58.9％。這些變異是現(xiàn)行檢查標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定需要報(bào)告的變異。因此所有這些變體都可以肯定地認(rèn)為是真正的陽性。但是，研究中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)行分析難以確定的變異很普遍。在127,710個(gè)P / LP結(jié)果中，有17,561個(gè)（13.8％；95％CI為13.6–13.9％）從多個(gè)角度來評(píng)估都是比較困難的。

在具有挑戰(zhàn)性的P / LP變異中，有42.3％（7,423）位于低復(fù)雜度區(qū)域（例如homopolymers，短串聯(lián)重復(fù)序列）中，有35.0％（6,153）位于片段重復(fù)中（segdups）。此外，small CNV占11.4％（1,995），大片段Indel占6.5％（1,135），復(fù)雜重排占1.4％（238）。另外，根據(jù)NGS突變豐度，將0.6％的變異（740）標(biāo)記為嵌合。

研究對(duì)于基因檢測(cè)的指導(dǎo)意義
總而言之，本文的結(jié)果表明，與廣泛的臨床適應(yīng)癥相關(guān)的致病基因突變中，普遍存在具有臨床意義但具有技術(shù)挑戰(zhàn)性的變異。與大多數(shù)遺傳疾病一樣，這些變異是多種多樣的，雖然從單個(gè)看比較罕見，但歸類起來很常見。現(xiàn)行的基于數(shù)據(jù)庫比對(duì)的生物信息分析檢測(cè)的局限性可能產(chǎn)生相當(dāng)大的臨床假陰性結(jié)果。而基因解碼方法所采用的資源和方法可以幫助實(shí)驗(yàn)室和臨床醫(yī)生優(yōu)化基因測(cè)試，以進(jìn)一步改善患者的診斷和治療質(zhì)量。

【佳學(xué)基因檢測(cè)】基于NGS和基因解碼的基因檢測(cè)可檢出超過80%的基因病

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