國家衛(wèi)生健康委辦公廳關于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童自身免疫性溶血性貧血診療規(guī)范 （2021 年版） 

一、概述 

自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemia, AIHA）是由于機體免疫功能紊亂，產生紅細胞自身抗體，通 過抗體或補體途徑介導紅細胞破壞增多，超過骨髓紅系代償 增生能力所致的一組溶血性貧血的統(tǒng)稱。AIHA 于整個兒童期 均可發(fā)病，發(fā)病率無明顯種族差異。國外資料顯示兒童 AIHA 年發(fā)病率估計為（0.81～2）/10 萬。為規(guī)范我國兒童 AIHA 診治，經(jīng)國家衛(wèi)生健康委員會兒童血液病專家委員會專家討 論，制定本診療規(guī)范。 
 

二、AIHA 病因與分型 

（一）病因與分型

1.依據(jù)病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性 AIHA 兩類。

（2）繼發(fā)性 AIHA：這類 AIHA 患兒有可引起溶血的基礎 疾病。兒童 AIHA 病例系列研究顯示：超過 50%具有免疫性疾 病，約 10%繼發(fā)于感染。所有 AIHA 患兒都需要考慮存在潛在全身性疾病的可能；尤其青少年和 2 歲以下兒童，以繼發(fā)性 AIHA 更為多見，病程更為緩慢。較常見繼發(fā)原因如下：

②免疫缺陷：原發(fā)性免疫缺陷?。≒rimary immunodeficiency, PID）可因免疫功能紊亂而引起繼發(fā)性 AIHA，AIHA 甚至可以是 PID 確診前的初始表現(xiàn)，特別是普通 變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)和濕疹血小板減少伴免疫缺陷綜合征 （Wiskott-Aldrich syndrome，WAS）。自身免疫性淋巴細 胞增生綜合征(autoimmune lymphoproliferative syndrome, ALPS)由于遺傳性淋巴細胞凋亡缺陷造成免疫失調被歸為 PID，可因自身反應性淋巴細胞的擴增和增殖引起 AIHA。獲 得性免疫缺陷癥，如 HIV 感染，可由于多克隆 B 淋巴細胞激 活和 T 淋巴細胞免疫調節(jié)功能障礙，引起繼發(fā)性 AIHA。

④感染：是 AIHA 的另一重要原因，常見感染源包括肺 炎支原體、EB 病毒、麻疹病毒、水痘病毒、腺病毒、腮腺炎 病毒和風疹病毒。此類 AIHA 的自身抗體多為與紅細胞 I/i 多糖抗原特異性結合的 IgM 型自身抗體，臨床多表現(xiàn)為冷凝 集素?。╟old agglutinin disease, CAD）。而多數(shù)陣發(fā)性 冷性血紅蛋白尿（paroxysmal cold hemoglobinuria, PCH） 患兒，發(fā)病前多有病毒感染表現(xiàn)，但具體病原體一般不能明 確。

⑥Evans 綜合征：當患兒同時存在 AIHA 和免疫性血小板 減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)時，則被稱為 Evans 綜合征，某些 Evans 綜合征可伴有自身免疫性中性粒細胞減 少。部分患者賊初表現(xiàn)為孤立性 AIHA，在數(shù)月甚至數(shù)年后再 出現(xiàn)其他免疫性血細胞減少；另一些患兒賊初發(fā)生 ITP，隨 后發(fā)生 AIHA。Evans 綜合征占兒科 AIHA 病例的 15%～30%。 與孤立性 AIHA 相比，Evans 綜合征患兒的 AIHA 多為繼發(fā)性， 治療更難，臨床病程往往呈現(xiàn)慢性反復性。

（1）溫抗體型 AIHA：是兒童原發(fā)性 AIHA 的賊常見類型， 占 60%～90%，抗體類型常為 IgG 型。這些抗體在 37 ℃條件 下優(yōu)先結合紅細胞，導致血管外溶血（主要發(fā)生于脾臟）， 繼而引起貧血、黃疸，偶爾引起脾腫大。這類與紅細胞的賊 適反應溫度為 35～40 ℃的自身抗體稱為溫抗體。某些情況 下，IgG 型自身抗體數(shù)量和密度足以固定補體，從而同時引 起血管內溶血。

（3）陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿癥（PCH）：是一種幾乎僅 發(fā)生于兒童的 AIHA，賊常發(fā)生在病毒感染后。PCH 的特征為 IgG 自身抗體在低溫下更容易結合、有效固定補體，復溫時 引起血管內溶血。

（1）溫抗體型 AIHA：分為原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性 AIHA。繼發(fā)性因素包括：自身免疫或炎癥性疾?。ɡ?SLE、 Sjogren 綜合征、硬皮病、幼年型特發(fā)性關節(jié)炎、皮肌炎、 白癜風、潰瘍性結腸炎、自身免疫性肝炎、糖尿病、自免性甲狀腺炎）；Evans 綜合征；PID（例如 CVID、WAS）；獲得 性免疫缺陷?。ɡ?HIV 感染）；惡性?。ɡ缂毙园籽?、 淋巴瘤）；感染和移植后狀態(tài)。

（3）PCH：包括原發(fā)性（特發(fā)性）和繼發(fā)性 PCH，繼發(fā) 性多發(fā)生于病毒感染后。 
 

三、臨床表現(xiàn) 

AIHA 的癥狀和體征與其他類型溶血性貧血相同。癥狀嚴 重程度取決于溶血嚴重程度和發(fā)生速率。輕癥者可無癥狀 （僅化驗顯示輕度貧血），嚴重者可存在重度～極重度貧血， 甚至危及生命。

（一） 癥狀

大多數(shù) AIHA 患兒有貧血相關的癥狀和體征，如無力、 乏力、呼吸急促、頭暈、蒼白和/或溶血相關癥狀和體征， 如黃疸、茶色尿、醬油色尿等。其他非特異性癥狀包括腹痛 或發(fā)熱。CAD 患兒賊常見的表現(xiàn)可有寒冷后紅細胞凝集相關 癥狀如肢端發(fā)紺（即指尖、腳趾等肢端賊遠端和耳鼻皮膚變 為深紫色到灰白色）；溫暖時癥狀消失。排出葡萄酒色、可 樂色和黑色血紅蛋白尿常提示有冷抗體型 AIHA 導致的血管 內溶血，如 CAD 或 PCH。如果貧血緩慢發(fā)生，則心血管系統(tǒng)可以良好代償；而急速發(fā)生極重度貧血時則會導致氧供不足 的心血管失代償表現(xiàn)。

（二） 病史

須詢問是否有類似發(fā)作史、近期急性感染史、服藥史和 是否有免疫性疾病病史和/或家族史。

（三） 查體

可能發(fā)現(xiàn)蒼白和黃疸，結膜和手掌尤為明顯?；颊叱Ｓ?心動過速和收縮期血流雜音；如急性嚴重 AIHA 發(fā)作，可出 現(xiàn)心力衰竭。查體可觸及腫大的肝臟和脾臟。 
 

四、實驗室檢查 

（一）初始實驗室檢查

全血細胞計數(shù)(complete blood count, CBC)、紅細胞 指數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、外周血涂片、直接抗人球蛋白試驗 (Direct antiglobulin test，DAT，直接 Coombs 試驗)、尿 液分析(試紙尿干化學檢測法和顯微鏡下觀察)、血尿素氮 （blood urea nitrogen, BUN）和肌酐、間接膽紅素、乳酸 脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)、天冬氨酸轉氨酶 （AST）。如果有血紅蛋白尿、肺炎支原體感染、寒冷暴露 下肢端發(fā)紺等，還應測定冷凝集素滴度。疑診新生兒溶血病 或血型不合溶血性貧血時可加查間接抗球蛋白試驗。

血涂片檢查：溫抗體型 AIHA 患兒外周血涂片上?？梢?球形紅細胞；而存在冷凝集素時，紅細胞可能聚集成小團塊 通過自動計數(shù)儀器，導致 MCV 假性增大；當網(wǎng)織紅細胞從骨 髓中釋放以代償加速的紅細胞破壞時，?？捎^察到紅細胞的 嗜多染性以及 Howell-Jolly 小體和有核紅細胞。

3.間接抗球蛋白試驗（IAT）：DAT 的目的是檢查紅細胞 表面的不有效抗體，而 IAT 試驗的目的是檢查血清中是否存 在游離抗體。通常用于檢測疑診新生兒溶血病患者母體抗體 以及因紅細胞不相容的輸血而產生的血型抗體。

5.尿液分析與腎功能檢查：血管內溶血的患兒尿液表現(xiàn) 為血紅蛋白尿（潛血陽性但鏡檢無紅細胞）。慢性血紅蛋白 尿會導致尿液含鐵血黃素聚集，表現(xiàn)為尿沉渣檢測時細胞鐵 染色陽性（尿 Rous 試驗陽性）。而血管外溶血（如溫抗體 型 AIHA）患者的尿液分析結果僅有尿膽原升高。溶血可引起 腎功能不全，因此初始評估時應檢測尿素和肌酐。

五、診斷 

（一）診斷依據(jù)

同時存在溶血性貧血證據(jù)（紅細胞破壞證據(jù)和代償增生 證據(jù)）和紅細胞抗體證據(jù)（DAT 陽性結果）。

（二）溫抗體型和冷抗體型 AIHA 的診斷標準

1.溫抗體型 AIHA。當以下情況均存在時：①有溶血性貧 血（貧血、間接膽紅素水平高、LDH 水平高、結合珠蛋白水 平低）證據(jù)；②DAT 結果為抗 IgG 陽性，紅細胞上可能存在 補體；③如果外周血涂片顯示球形紅細胞且有網(wǎng)織紅細胞增 多和紅細胞平均血紅蛋白濃度升高，則支持診斷為該病，但 不是診斷必須。

3.PCH。當以下情況均存在時：①溶血性貧血(貧血、間 接膽紅素水平高、LDH 水平高、結合珠蛋白水平低)；②DAT 結果為補體 C3 陽性；③冷熱溶血試驗陽性。

（三）確定原發(fā)、繼發(fā)性

1.評估有無繼發(fā)性原因：所有新診斷的 AIHA 患兒都應 篩查繼發(fā)性病因，并常在治療前開展，如抗核抗體、免疫球 蛋白定量檢測、血清學檢查以判斷有無肺炎支原體和 EB 病 毒感染（僅針對冷凝集素病患兒）、回顧患兒的用藥情況。 但對于需要盡快治療、危及生命的重度貧血兒童，則以治療 優(yōu)先。

2.如果患兒存在如反復性感染病史、免疫缺陷或自身免 疫性疾病家族史、其他血細胞減少(中性粒細胞減少和/或血 小板減少)、淋巴結腫大和/或器官腫大病史、體格檢查或實 驗室檢查發(fā)現(xiàn)異常情況，提示潛在惡性腫瘤、免疫缺陷或自 身免疫性疾病時，就需進行相關檢查以明確病因。可根據(jù)臨 床表現(xiàn)選擇淋巴細胞亞群檢測、HIV 檢測、骨髓穿刺和活檢、 胸片、腹部超聲檢查或 CT 等影像學檢查、使用流式細胞儀 篩查有無 ALPS、通過抗雙鏈 DNA 抗體、C3 和 C4 篩查有無 SLE 等。

六、鑒別診斷 

通常所說的 AIHA 是指原發(fā)性 AIHA，這些患兒通常具有 溶血性貧血的表現(xiàn)、體征及實驗室證據(jù)（例如紅細胞破壞增 多及骨髓紅系代償增生的證據(jù)），因此，非免疫性原因導致 的溶血性貧血需要重點鑒別。其次，兒童的 AIHA 以繼發(fā)性AIHA 為主，診斷過程中尚需要注意明確是否有繼發(fā)因素（參 看病因與分型）。主要的鑒別診斷如下：

（一）遺傳性球形紅細胞增多癥（HS）及其他先天性溶 血性貧血

HS 很易與 AIHA 混淆，因為兩種疾病均存在外周血球形 紅細胞和網(wǎng)織紅細胞增多，骨髓中粒紅比倒置，且可能均有 脾大、紅細胞滲透脆性升高。但前者可能有家族史，伴膽囊 結石，而后者通常沒有。后者 DAT 通常為陽性，而前者為陰 性。此外，遺傳性橢圓形紅細胞增多癥、紅細胞葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥、地中海貧血等其他先天性溶血 性貧血，由于同樣具有溶血的表現(xiàn)及體征而易與 AIHA 相混 淆，DAT 同樣是區(qū)分 AIHA 與其他原因導致的溶血性貧血的主 要依據(jù)。

（二）其他類型貧血

血栓性微血管?。ɡ缛苎蚨揪C合征、血栓性血小板 減少癥、彌散性血管內凝血等）、機械瓣膜病等均可通過機 械力量破壞紅細胞導致溶血性貧血的發(fā)生。此類貧血外周血 涂片中可見到破碎紅細胞，DAT 檢測為陰性。巨幼紅細胞性 貧血、甲基丙二酸血癥等因維生素 B12 代謝異常，可導致巨 大紅細胞出現(xiàn)，骨髓原位溶血，此時可伴有總膽紅素升高， 以間接膽紅素升高為主，網(wǎng)織紅細胞比例或先進值升高。但 前者血清維生素 B12、葉酸水平下降，后者血尿篩查可見甲 基丙二酸血癥或尿癥，兩者均 DAT 試驗陰性，與 AIHA 不同。純紅細胞再生障礙性貧血等先天性骨髓衰竭綜合征、獲得性 再生障礙性貧血或暫時性成紅細胞減少癥等也可以引起貧 血，但這些貧血是由于紅細胞生成減少引起的，相比較于溶 血性貧血，這些疾病的網(wǎng)織紅細胞計數(shù)通常較低。

（三） 黃疸

兒童出現(xiàn)黃疸時需要具體分析何種膽紅素水平升高。在 溶血性貧血中，通常是間接膽紅素升高，而肝臟疾病時通常 為直接膽紅素升高。

2.Gilbert 綜合征：又稱為體質性肝功能不良性黃疸， 屬一種較常見的遺傳性非結合膽紅素血癥，臨床表現(xiàn)特點為 長期間歇性輕度黃疸，無貧血癥狀。Gilbert 綜合征為常染 色體顯性遺傳性疾病，患者主要為青少年，男性多見。

（四）深色尿

尿液中出現(xiàn)血紅蛋白的深色尿可與血尿或肌紅蛋白尿 相混淆。此時需要做尿液及生化分析以鑒別。血尿的尿液鏡 檢中可見到大量紅細胞，而血紅蛋白尿中通常沒有紅細胞。 肌紅蛋白尿的尿液分析與血紅蛋白相似，但肌紅蛋白通常發(fā) 生于快速大量的肌肉分解，血生化中肌酶水平明顯升高，血 紅蛋白尿的患者通常不會有肌酶水平的升高。血紅蛋白尿提 示存在病理狀態(tài)的血管內溶血，包括 AIHA、紅細胞 G6PD 缺乏癥、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等。可以通過檢測 G6PD 酶 活性、CD55/CD59 水平加以鑒別。

（五）AIHA 鑒別診斷流程圖 

七、治療 

（一）一般處理

AIHA 患兒的賊佳治療策略需要結合貧血程度、發(fā)病的急 慢性、癥狀和體征以及自身抗體的特點。如果貧血不嚴重且 沒有心衰表現(xiàn)，則 AIHA 患兒可在門診治療；而急性起病時 可能需要住院，進行診斷性評估、嚴密監(jiān)測患者并對危重癥 患兒開展搶救。

（二）支持治療

AIHA 由于存在自身抗體，增加了交叉配血難度，增大了 同種抗體致溶血性輸血反應的危險，因此應盡量避免或減少 輸血。

對于急性溶血性貧血患兒，出現(xiàn)嚴重癥狀時能排除同種 抗體者，需要立即輸注紅細胞；對于慢性貧血者，HGB 在 70 g/L 以上可以不輸血；HGB 在 50 g/L～70 g/L 時，如果有不 能耐受的癥狀時可以適當輸血；HGB 在 50 g/L 以下時應考慮 輸血。存在冷抗體型自身抗體的患兒，更易發(fā)生重度溶血性 輸血反應。對于此類患者，降低溶血性輸血反應可能性的策 略包括：輸注前和過程中加熱血制品至 37 ℃；以緩慢的速 度開始輸血，并定期檢測血漿和尿液樣本有無游離血紅蛋 白。在罕見的情況下，輸血使溶血加重時，可伴顯著的血紅蛋白血癥及血紅蛋白尿，應該充分補液和堿化以防止腎功能 衰竭。

（三）藥物治療

1.溫抗體型 AIHA：通常易反復和呈現(xiàn)慢性過程，不經(jīng)治 療常不能緩解，需給予藥物治療。

糖皮質激素是溫抗體型 AIHA 的一線治療。推薦在無糖 皮質激素禁忌情況下應用。對于溫抗體型 AIHA，糖皮質激素 常在 24 h～48 h 內起效，治療反應率為 50%～80%，但減量 過快或突然停用時易反復。PCH 患兒通常有自限性溶血，但 可能需要短期使用糖皮質激素以減少溶血和改善貧血。少數(shù) 情況下，糖皮質激素對 CAD 可能有效。

② 減量可先快后慢：糖皮質激素用至紅細胞比容大于 30％或者 HGB 水平穩(wěn)定于 100 g/L 以上才考慮減量，并根據(jù) 患者耐受情況在 2～6 個月內逐漸減量，例如每月減少 2.5～ 10.0 mg。后期應將糖皮質激素緩慢減量，直到血紅蛋白、 網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、LDH 和結合珠蛋白正常。

④ 其他治療和監(jiān)測：需要注意堿化利尿（嚴重貧血時不 強調水化。血管內溶血時需要適度堿化。血管外溶血時無需 堿化）、利膽去黃，并注意電解質平衡。定期臨床評估及監(jiān) 測血紅蛋白水平、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、LDH 和 DAT，監(jiān)測頻率 取決于疾病嚴重程度和治療。實驗室檢測通常首先每周監(jiān)測 1 次；隨著臨床情況的穩(wěn)定，檢查的間隔時間可以逐漸延長。 通常監(jiān)測至少 1 年。如在有效緩解后，DAT 仍為陽性，則需 進一步尋找繼發(fā)性病因，如 Evans 綜合征或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

預期反應：約 80%的患者應用糖皮質激素治療會獲得初 始反應。研究顯示，大多數(shù)患兒在 1 個月內出現(xiàn)血紅蛋白水 平恢復，但 72%的患兒接受了至少 6 個月的治療。

糖皮質激素依賴：是指對于減量頻繁反復或服用低劑量 潑尼松(每日≤0.2 mg/kg)不能維持緩解的患者。

治好：繼發(fā)于感染者，在原發(fā)病治好后，AIHA 也治好。 表現(xiàn)為無臨床癥狀、無貧血、DAT 陰性。CAD 者冷凝集素效 價正常，PCH 者冷熱溶血試驗陰性。

部分緩解：臨床癥狀基本消失，HGB>80 g/L，網(wǎng)織紅細 胞百分比<4%，血清膽紅素<34.2μmol/L。DAT 陰性或仍然陽 性但效價較前明顯下降。

此外，一線治療還包括和糖皮質激素聯(lián)合使用的靜脈免 疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）沖擊治療， 對溫抗體型 AIHA 有效，劑量為 0.4 g/（kg·d），連續(xù) 5 d 靜脈輸注；或 1 g/（kg·d），連續(xù) 2 d 沖擊治療。對于復 發(fā)或難治性 AIHA，可以考慮多次使用。IVIG 對成人 AIHA 是 一種非常有吸引力的選擇，但大多數(shù)患兒單獨應用 IVIG 無 反應，即使產生反應，療效也通常短暫。

以下情況需要予二線治療：1～2 個月內糖皮質激素治療 無反應的患者，不耐受糖皮質激素逐漸減量、每日維持劑 量>1 mg/kg 的潑尼松劑量，糖皮質激素依賴，其他禁忌或不 耐受糖皮質激素治療，AIHA 反復。

②脾切除：脾切除是慢性或頑固性 AIHA 患兒有效治療 手段；約 2/3 的患兒有短期改善，通常在手術后 2 周內改善 明顯。幼兒脾切除后存在莢膜細菌所致膿毒癥風險，因此 3 歲以下患兒應避免進行脾切除，賊好延遲至 6 歲以后進行。 準備脾切除的患者，應該在術前適當?shù)臅r間進行抗肺炎鏈球菌、腦膜炎奈瑟菌和 B 型流感嗜血桿菌的免疫。已進行了脾 切除的患兒酌情予有效青霉素預防性治療，并應囑患者在出 現(xiàn)發(fā)熱時立即就醫(yī)。

此時雖然尚有一些治療選擇，但都不如糖皮質激素、利 妥昔單抗和脾切除有效。

② 環(huán)孢素 A：主要影響 T 淋巴細胞功能。建議起始口服劑 量為每日 5 mg/kg，每 12 h 1 次，維持血藥濃度（谷濃度） 100～200 μg/L。由于環(huán)孢素 A 需要達到有效血藥濃度后才 起效，建議初期與糖皮質激素聯(lián)用。環(huán)孢素 A 不良反應有齒 齦增生、多毛、高血壓、膽紅素增高、腎功能受損等。

④ 細胞毒制劑：可以減少自身抗體生成的細胞毒制劑包 括長春新堿、長春花堿和環(huán)磷酰胺。但這些藥物一般具有骨 髓抑制性及致突變作用，在兒童患者中應謹慎使用。

⑥造血干細胞移植：AIHA 患者進行成功的造血干細胞移 植已有報道、僅用于其他所有治療均失敗的重度 AIHA 患者。

（四）繼發(fā)性 AIHA

對于某些原因的繼發(fā)性 AIHA，治療時還需考慮：

2.免疫缺陷：具有基礎免疫缺陷患者的 AIHA 治療與原 發(fā)性 AIHA 相似，大多數(shù)患者對糖皮質激素治療有反應。然 而，具有基礎免疫缺陷的患者，特別是 CVID，在脾切除或利 妥昔單抗治療后可發(fā)生重度感染。因此，對這類患者需密切 監(jiān)測感染性并發(fā)癥發(fā)生可能。

4.藥物誘發(fā)的 AIHA：對于疑似藥物誘發(fā)的 AIHA 患者， 必須停用可疑藥物。很多情況下，需應用糖皮質激素以減慢 溶血速度；如果患者臨床情況惡化，也可考慮血漿置換。重 度快速進展性貧血患者可能需要靜脈給予大劑量甲潑尼龍 (每日 30 mg/kg，治療 3 d；日均賊大劑量 1 g)，隨后口服 潑尼松且根據(jù)療效逐漸減少每日劑量。

（五）兒童 AIHA 的治療流程圖 

八、預后 

PCH 和繼發(fā)于肺炎支原體或 EB 病毒感染的 CAD 患兒可急 性起病、病情較重，但大多數(shù)患者在起病后數(shù)周至數(shù)月內可 獲得有效緩解，病程常具有自限性，預后好。相比之下，IgG 介導的溫抗體型 AIHA 患兒常為慢性病程，以間斷反復為特點。 
 

九、轉診條件 

（一）從上級醫(yī)院轉診到下級或基層醫(yī)院

1. 診斷及疾病狀態(tài)明確，暫不需要進一步特殊檢查；

3.治療方案確定且后續(xù)治療可以在當?shù)蒯t(yī)院完成。

（二）從基層醫(yī)院轉診到上級醫(yī)院

出現(xiàn)以下情況可從基層醫(yī)院向上級醫(yī)院轉診。轉診前需 嚴格評估病情，必要時需輸血支持治療。轉診過程中需嚴密 監(jiān)測生命體征，需備有必要的急救設施及藥品。

2. 基層醫(yī)院無法處理的嚴重或進行性溶血狀態(tài)；

附：

表 1.AIHA 的直接抗人球蛋白試驗種類

表 1 AIHA 的直接抗人球蛋白試驗種類

表 2 兒童原發(fā)性 AIHA 實驗室、病理生理和治療特點