國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)兒童血液病、惡性腫瘤相關(guān)
12個病種診療規(guī)范（2021年版）的通知

兒童甲狀腺癌診療規(guī)范 （2021 年版）

 一、概述 

兒童分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer， DTC）主要包括乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma, PTC） 及濾泡狀癌（follicular thyroid carcinoma, FTC）。其中甲狀腺乳頭狀癌所占比例賊高，在 90%以上，而濾泡狀癌并不常 見。另外，甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma, MTC） 以及未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma, ATC）在兒童中更為罕見。兒童甲狀腺癌在分子、病理和臨床表現(xiàn)上都與成人存在較大差異。兒童和青少年 PTC 存在多灶性、侵襲性強等 特點，極易向甲狀腺包膜外侵犯，直接累及喉返神經(jīng)、氣管、 血管及食管等。并且，兒童甲狀腺乳頭狀癌在診斷時存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移的幾率更高，可達40％～80％，遠處轉(zhuǎn)移賊常累及肺，其次是骨骼和腦。與之相反，F(xiàn)TC濾泡狀癌主要表現(xiàn)為單灶性病變，其血行轉(zhuǎn)移至肺組織及骨組織常見，而局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn) 移較為少見。雖然存在腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但是經(jīng)過規(guī)范化治療后， 分化型兒童甲狀腺癌仍可能獲得良好預(yù)后。 
 

二、適用范圍 

本規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)適用年齡范圍為≤18 歲，重點適用于14 歲以下兒 童甲狀腺癌，青少年期患者可綜合參考本診療規(guī)范和成人指南 進行處理。 
 

三、診斷 

（一）病史及流行病學(xué)采集

所有甲狀腺結(jié)節(jié)患兒就診時均應(yīng)詳細詢問頸部放射線暴露史、碘攝入情況、甲狀腺既往病史及家族遺傳史。病史包括是否來自高碘或缺碘地區(qū)，有無甲狀腺癌家族史，頸部放射線暴 露史、因惡性血液病放射治療史及是否存在自身免疫性甲狀腺 炎病史。需特別注意的是包含甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺癌表現(xiàn)的遺傳綜合征，如多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征（multiple endocrine neoplasia, MEN）、APC相關(guān)性息肉病、家族性腫瘤易感綜合征、Carney 綜合征、DICER1 綜合征、PTEN 錯構(gòu)瘤腫瘤綜合征 和 Werner 綜合征等患者均可發(fā)生甲狀腺良惡性腫瘤。

（二）臨床表現(xiàn)

1.癥狀：甲狀腺腫瘤生長緩慢，絕大多數(shù)無特異性臨床癥 狀，賊常見的先進癥狀為微痛性頸部腫塊。臨床就診患兒多為 他人發(fā)現(xiàn)，因此，監(jiān)護人及醫(yī)生對兒童頸前隨吞咽移動的無疼 痛性腫塊要尤為關(guān)注。也有小部分以遠處轉(zhuǎn)移（主要肺轉(zhuǎn)移） 為唯一先進癥狀。其他表現(xiàn)包括吞咽困難、聲音嘶啞、呼吸困 難、甲狀腺功能亢進等。甲狀腺髓樣癌（MTC）兒童通常表現(xiàn)為孤立性結(jié)節(jié)，或者是在有家族成員被診斷為甲狀腺髓樣癌時偶然發(fā)現(xiàn)，甲狀腺髓樣癌一般是 MEN2A 或 MEN2B 的表現(xiàn)。MEN2A 可有 MTC、嗜鉻細胞瘤、原發(fā)性甲狀旁 腺功能亢進、皮膚淀粉樣變性苔蘚等表現(xiàn)；MEN2B 也有 MTC 和 嗜鉻細胞瘤表現(xiàn)，但無甲狀旁腺功能亢進癥，且可能有馬凡樣體型、舌和結(jié)膜的黏膜神經(jīng)瘤，以及角膜神經(jīng)髓鞘化。

2.體征：甲狀腺癌體征主要為甲狀腺腫大或結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)形狀不規(guī)則、與周圍組織粘連固定，并逐漸增大，質(zhì)地硬，邊界不清，初起可隨吞咽運動上下移動，后期多不能移動。常伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可觸診頸部淋巴結(jié)腫大。侵犯喉返神經(jīng)時可出現(xiàn)聲帶麻痹，當(dāng)觸及質(zhì)硬甲狀腺結(jié)節(jié)或腫大淋巴結(jié)及出現(xiàn)腫瘤壓迫、侵襲表現(xiàn)時提示惡性可能性大。就診的甲狀腺結(jié)節(jié)患 兒，需檢查甲狀腺情況、結(jié)節(jié)情況、淋巴結(jié)情況及聲帶活動情況。

（三）輔助檢查

1.實驗室檢查：甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白（Thyroglobulin， Tg）及甲狀腺相關(guān)抗體檢查應(yīng)作為甲狀腺結(jié)節(jié)術(shù)前常規(guī)檢查， 且建議以上項目同時檢測作為初始臨床狀態(tài)及血清學(xué)指標(biāo)基線 評估。甲狀腺功能檢查，包括甲狀腺激素 T3、T4 和促甲狀腺激素（Thyrotropin, TSH），可反映甲狀腺功能，但不能鑒別甲 狀腺結(jié)節(jié)的良惡性。甲狀腺球蛋白抗體（Thyroglobulin antibody，TgAb）和甲狀腺過氧化物酶抗體（Thyroid peroxidase antibodies，TPOAb）滴度升高提示甲狀腺炎，不 能排除惡性病變。髓樣癌患者的降鈣素水平常升高。降鈣素＞ 100μg/L 提示甲狀腺髓樣癌的可能，因此對于疑似甲狀腺髓樣癌患者應(yīng)行常規(guī)血清降鈣素檢查。

2.超聲檢查：所有甲狀腺結(jié)節(jié)患兒均應(yīng)行甲狀腺超聲檢查。 甲狀腺超聲是甲狀腺結(jié)節(jié)診斷和術(shù)后隨訪的常用手段，是評估結(jié)節(jié)數(shù)量、大小、形態(tài)特征和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的先進影像檢查。 它可以指導(dǎo)甲狀腺細針抽吸活檢（fine needle aspiration biopsy, FNAB），提高穿刺正確性，監(jiān)測甲狀腺切除后術(shù)區(qū)情 況和淋巴結(jié)，具有、可重復(fù)、低成本的優(yōu)勢，但對操作者經(jīng)驗依賴性較強。

對于頭頸部輻射暴露史的高危兒童、橋本甲狀腺炎患兒、 有甲狀腺癌家族史者，推薦行甲狀腺定期超聲篩查。

3.CT 檢查:對于甲狀腺結(jié)節(jié)較大、聲帶麻痹、有巨大轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)、考慮病灶侵犯氣管或食管等周圍結(jié)構(gòu)的患者，CT 檢查可協(xié)助進行解剖學(xué)定位和優(yōu)化手術(shù)方案。為不影響術(shù)后的 131I 顯像檢查和 131I 治療，CT 檢查應(yīng)盡量避免使用含碘造影劑。但 因存在放射線暴露問題，兒童及青少年應(yīng)慎行頸部 CT 檢查，必 要時可考慮用 MRI 替代。

4.MRI 檢查：甲狀腺癌MRI 一般表現(xiàn)為等低 T1 等高 T2 信 號，病變部分包膜不完整，呈延遲上升型強化模式，DWI 多數(shù)呈中等信號，兒童甲狀腺癌可表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)型，多發(fā)結(jié)節(jié)型和彌漫型，以單發(fā)結(jié)節(jié)型多見。對于侵犯范圍較大的甲狀腺腫瘤，推薦增強 MRI 作為制定手術(shù)方案的輔助檢查。一般不推薦 MRI 作為甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢查。其作用與 CT 類似，可以為局部侵犯較重或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多病例提供術(shù)前影像學(xué)支持，缺點 是與 CT 檢查相比，其費用高及成像時間長。但因其無輻射，推薦增強 MRI 作為廣泛局部侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患兒術(shù)前影像學(xué)評估方法。

5.放射性核素掃描檢查：在兒童及青少年患者中，核素顯像一般用于甲亢合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的檢查，以及檢測異位甲狀腺，不作為甲狀腺結(jié)節(jié)的常規(guī)檢查方法。甲狀腺核素顯像適用于評估直徑＞1 cm 的甲狀腺結(jié)節(jié)。在甲狀腺結(jié)節(jié)伴血清 TSH 水平降低時，甲狀腺 Na99mTcO4或 131I 核素顯像可判斷結(jié)節(jié)是否有自主攝取功能（“熱結(jié)節(jié)”）。組織學(xué)評估發(fā)現(xiàn)在這些“熱 結(jié)節(jié)”中絕大部分為良性，但可有 1%～5%的患者為 PTC。結(jié)合兒童甲狀腺結(jié)節(jié)中惡性比例可達 20%，因此，需要對兒童的熱結(jié)節(jié)慎重評估。

6.細針抽吸活檢：甲狀腺細針抽吸活檢（FNAB），應(yīng)作為術(shù)前診斷甲狀腺結(jié)節(jié)性質(zhì)及可疑淋巴結(jié)的常規(guī)定性檢測方法。 對成人而言，F(xiàn)NAB 適用于甲狀腺功能正常或低下、結(jié)節(jié)賊大徑 ＞1 cm 和超聲特征提示可疑的患者，美國甲狀腺協(xié)會（American Thyroid Association, ATA）制定相關(guān)指南時發(fā)現(xiàn)，該標(biāo)準(zhǔn)可能并不適合處于生長發(fā)育階段的兒童，因其甲狀腺體積小于成 人。故 ATA 工作組確定需要 FNAB 的兒童甲狀腺結(jié)節(jié)時應(yīng)綜合考慮超聲特征和臨床情況，而不是僅考慮結(jié)節(jié)大小。對于結(jié)節(jié)賊大徑＜1 cm，但有多個證據(jù)提示惡性病變可能時或當(dāng)存在危險因素，如引起頭、頸、胸惡性病變的輻射暴露、甲狀腺癌家族 史、頸部可疑淋巴結(jié)時，仍推薦行 FNAB。超聲引導(dǎo) FNAB 下可以顯著增加穿刺活檢的正確性。

7.聲帶評估：術(shù)前應(yīng)進行電子或纖維喉鏡檢查，評估雙側(cè)聲帶活動情況。若出現(xiàn)聲帶活動減弱甚至固定的征象，應(yīng)高度懷疑腫瘤壓迫或侵犯喉返神經(jīng)，術(shù)前做好相應(yīng)手術(shù)預(yù)案，并和患兒家長充分溝通，圍手術(shù)期注意保持患兒呼吸道通暢，告知有術(shù)后氣管切開或氣管造瘺的風(fēng)險。術(shù)中有損傷喉返神經(jīng)風(fēng)險或術(shù)后出現(xiàn)聲嘶表現(xiàn)，術(shù)后需記錄、評估聲帶的運動情況。

8.分子診斷：近年來，分子診斷在成人甲狀腺癌的診斷中 發(fā)揮了日益重要的作用。研究發(fā)現(xiàn) RAS、BRAF、RET、PAX8／PPARg、 P53 等基因突變或變異都與惡性病變相關(guān)。分子檢測聯(lián)合細胞學(xué)檢測可以提高 FNAB 檢查的敏感性和特異性。但是，并非所有的甲狀腺癌都能檢測到基因突【這是因為基因檢測是選擇性檢測，選擇特定的基因來檢測的，而采用基因解碼技術(shù)則可以大幅度降低漏檢和假陰性情況。編者按 】，陰性結(jié)果并不足以排除惡性。 另外，由于兒童 PTC 分子病理學(xué)特征呈更高的基因重排率以及更低的原癌基因點突變率，且其突變譜及突變頻率均異于成人， 這些分子差異可能會影響分子檢測在診斷兒童甲狀腺癌中的實 用性，因此分子診斷的有效性還未在兒童患者中得到充分驗證【作者是指現(xiàn)行通用的基因檢測方案】， 尚待更多的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)予以明確。
 

四、甲狀腺癌的分類和分期 

（一）甲狀腺腫瘤的細胞病理學(xué)分類

2017 年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO） 將甲狀腺腫瘤按病理學(xué)分為上皮性腫瘤、非上皮性腫瘤和繼發(fā)腫瘤三大類，并對甲狀腺濾泡上皮細胞起源的高分化腫瘤進行 了更新（表 2）。

（二）甲狀腺癌分期

目前多采用美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的 TNM 分期。TNM 分期系統(tǒng)在描述疾病侵犯，特別是淋巴結(jié)受累情況方面，對兒童甲狀腺癌風(fēng)險分層有很大指導(dǎo)作用。不同于成人的是，在本分期系統(tǒng)中兒童甲狀腺癌被分為Ⅰ期（無遠處轉(zhuǎn)移）或Ⅱ期（有遠處轉(zhuǎn)移）。 然而，Ⅰ期包含多種情況：甲狀腺微小癌、局限于甲狀腺的孤立性病變、廣泛的局部病變及伴有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等。這些病變處理策略明顯不同，需要進一步進行反復(fù)風(fēng)險分層。美國癌 癥聯(lián)合委員會推薦的甲狀腺癌臨床分期（表 3）。

（三）甲狀腺癌危險度分層

雖然兒童 DTC 累及范圍一般較成人更廣，但多數(shù)預(yù)后仍然較好。因此，需要確定哪些患者需要積極治療，并在獲益可能性較小的兒童中限制過度治療?；诖?，ATA 指南將兒童 PTC 分為３個風(fēng)險等級，該分層系統(tǒng)主要依據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及病灶局部侵犯程度，更側(cè)重于識別患兒持續(xù)存在的淋巴結(jié)病變風(fēng)險而非死亡風(fēng)險。從該分層系統(tǒng)可看出頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對患兒反復(fù)風(fēng)險影響較大（表 4）。

（四）動態(tài)風(fēng)險評估

2015年針對成人的ATA指南正式引入了動態(tài)風(fēng)險評估系統(tǒng)以實時評估疾病的轉(zhuǎn)歸，風(fēng)險評估強調(diào)是雙風(fēng)險評估既要評估反復(fù)風(fēng)險又要評估長期內(nèi)分泌治療帶來的相關(guān)并發(fā)癥。隨后多項研究表明該方案或可用于兒童 DTC 的疾病狀態(tài)預(yù)測及療效評 價，調(diào)整后續(xù)隨訪及治療方案。未來在整合更多的研究數(shù)據(jù)后 指南或可納入動態(tài)風(fēng)險評估系統(tǒng)以更有效地指導(dǎo)兒童 DTC 的隨訪及治療。 
 

五、治療 

兒童甲狀腺腫瘤的診治需由有經(jīng)驗的甲狀腺外科專家、核醫(yī)學(xué)專家、內(nèi)分泌專家、病理學(xué)專家、影像科專家、小兒麻醉專家及護理團隊等多個學(xué)科共同進行。需高度重視治療過度或 治療不足所帶來的危害。手術(shù)應(yīng)該由具有豐富甲狀腺手術(shù)經(jīng)驗 的?？漆t(yī)師進行。

（一）手術(shù)治療

兒童甲狀腺癌外科治療的總體目標(biāo)是保持極低的疾病特異性死亡率、降低反復(fù)率，同時減少手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。需要手術(shù)團隊對兒童甲狀腺癌的診治理念有深刻理解，具備熟練的手術(shù) 技巧，并在手術(shù)過程中進行精細的解剖操作。

1.甲狀腺原發(fā)灶的處理

但是，對于兒童和青少年人群中低風(fēng)險甲狀腺乳頭狀癌患者的手術(shù)切除范圍，目前仍存在爭議?？紤]到兒童期患者其特殊性，例如：①兒童身體發(fā)育尚未完成；②甲狀腺全切后口服甲狀腺激素是否能夠替代甲狀腺的所有功能尚不清楚；③全切術(shù)中術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險也更高，并發(fā)癥對患兒的影響也更 為有效。本規(guī)范建議：對于兒童 DTC，先進甲狀腺全切除術(shù)； 對于部分單側(cè)病變、腫瘤局限于腺體內(nèi)且無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病例，可選擇行腺葉加峽部切除術(shù)，但術(shù)后需密切隨訪監(jiān)測對側(cè)腺葉及頸部淋巴結(jié)情況。有放射線暴露史或家族史等高危因素的兒童，建議行甲狀腺全切除術(shù)。

（2）濾泡狀甲狀腺癌：FTC 約占兒童甲狀腺癌的不足 10%， 其生物學(xué)行為有別于PTC。通常情況下，F(xiàn)TC 的局部侵犯率和術(shù)后反復(fù)率遠遠小于 PTC。FTC 少有頸部淋巴結(jié)受累，但可能早期出現(xiàn)血行轉(zhuǎn)移。盡管如此，其遠期預(yù)后仍好于 PTC。根據(jù)其臨床病理表現(xiàn)，可以將 FTC 分為三大類：微小浸潤型、包裹性血管浸潤型和廣泛侵襲型。對于廣泛侵襲型及侵犯超過 3 條血管、 腫瘤直徑＞4 cm 或有遠處轉(zhuǎn)移證據(jù)的 FTC，推薦行甲狀腺全切 除術(shù)，術(shù)后行放射性碘治療。對微小浸潤型 FTC 即腫瘤直徑＜4 cm、有/無微血管侵入（≤3 條血管）患者，可采取甲狀腺腺葉切除或腺葉加峽部切除術(shù)。

（3）甲狀腺髓樣癌：兒童 MTC 先進甲狀腺全切除術(shù)。髓樣癌或有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤家族史者，需行 RET 基因突變檢測。 如存在基因突變具有 MTC 高風(fēng)險的患兒建議早期行預(yù)防性甲狀腺全切。手術(shù)年齡視發(fā)病風(fēng)險的高低（根據(jù) RET基因突變位點評估）而定。對術(shù)前確診為甲狀腺髓樣癌的患兒應(yīng)該盡早采取 手術(shù)治療；對于術(shù)中冰凍未能明確而術(shù)后病理確診為髓樣癌的 患兒，若新穎手術(shù)切除范圍不夠，應(yīng)考慮二次手術(shù)，且應(yīng)追加相應(yīng)頸淋巴結(jié)清掃，防止腫瘤反復(fù)或轉(zhuǎn)移，再次手術(shù)需要注意盡量避免術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

（4）甲狀腺未分化癌：一經(jīng)確診本病，宜根據(jù)病情盡早采取手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療，但本病在各型甲狀腺癌中預(yù)后賊差，平均存活期半年左右，確診后常在 1 年內(nèi)死亡。 目前，除常規(guī)療法外，新型分子靶向療法是賊有前途的新興治療方式。這些藥物通常是多種受體酪氨酸激酶抑制劑，但仍處于臨床試驗階段，對于 ATC 患兒的治療效果仍需進一步觀察。

2.中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃策略

推薦對于存在明顯腺體外侵犯，或發(fā)現(xiàn)存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患兒，常規(guī)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。影響 DTC 患兒無病生存的危險因素包括：年齡、甲狀腺癌家族史、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、 腫瘤直徑及腺體外浸潤。已有研究證實術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移與甲狀腺癌特異性生存率相關(guān)，故對存在明顯腺體外侵犯， 術(shù)前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患兒，應(yīng)行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。

單側(cè)甲狀腺局灶癌變，推薦先行同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃， 根據(jù)術(shù)中情況決定是否再行對側(cè)中央?yún)^(qū)清掃。對于單側(cè)甲狀腺癌局灶病變，不伴甲狀腺外侵犯和(或)局部轉(zhuǎn)移的患兒，推薦行同側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃以減少反復(fù)。結(jié)合術(shù)前評估及術(shù)中情況，若患側(cè)Ⅵ區(qū)有轉(zhuǎn)移，推薦對側(cè)Ⅵ區(qū)預(yù)防性清掃，若患側(cè)Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移未獲證實，對側(cè)預(yù)防性中央?yún)^(qū)清掃有待更多數(shù)據(jù)證實或尚待討論。

3.頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃策略

不建議常規(guī)行頸側(cè)區(qū)預(yù)防性清掃。只有當(dāng)影像學(xué)或 FNAB 提供明確轉(zhuǎn)移證據(jù)時，才應(yīng)進行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，且其清掃范圍不應(yīng)小于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴb 區(qū)。超聲提示可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的特征包括淋巴結(jié)大、變圓、淋巴門消失、強回聲、囊性變、 微鈣化及血流增加，其中微鈣化、血流增加特異性賊高。這類 患兒建議術(shù)前 FNAB 以確認腫瘤是否轉(zhuǎn)移到頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)。細胞學(xué)提示有頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的患兒，應(yīng)進行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃。如果 頸側(cè)區(qū)轉(zhuǎn)移的細胞學(xué)證據(jù)不明確，可考慮行 FNAB 洗脫液 Tg 檢 測。頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃時重點處理Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴｂ區(qū)，有助于降低術(shù)后腫瘤殘留或反復(fù)，提高無病生存期。

4.對治療后反復(fù)的手術(shù)選擇

對于術(shù)后反復(fù)的處理，目前并無一致意見，主要參考成人指南和經(jīng)驗，同時綜合考慮兒童的年齡和生理特點。大多數(shù)兒童殘留/反復(fù)灶位于頸部淋巴結(jié)，對于頸部持續(xù)/反復(fù)的甲狀腺癌患兒，應(yīng)根據(jù)患者年齡、初始危險分層、是否存在遠處轉(zhuǎn)移灶、診療史（包括之前治療的并發(fā)癥）等行個體化處理，同時應(yīng)納入病灶大小、侵犯范圍、解剖位置及攝碘情況進行綜合考 量。應(yīng)根據(jù)上述特點優(yōu)先評估是否可行手術(shù)。對于超聲、CT 或 MRI 可見并經(jīng) FNAB 確認反復(fù)的＞1 cm 的病灶，建議手術(shù)切除。 再次手術(shù)難度和并發(fā)癥發(fā)生率顯著提高，應(yīng)由經(jīng)驗豐富的手術(shù)團隊進行。

5.甲狀腺術(shù)后并發(fā)癥及處理

喉返神經(jīng)（recurrent laryngeal nerve，RLN）損傷及喉上神經(jīng)外支損傷是常見的手術(shù)并發(fā)癥，發(fā)生率為 1%～6%。年齡 ＜10 歲、甲狀腺外侵犯、淋巴結(jié)清掃和再次手術(shù)均可增加并發(fā)癥風(fēng)險。推薦對年齡＜10 歲、中央?yún)^(qū)清掃或再次手術(shù)患兒進行術(shù)中喉返神經(jīng)監(jiān)測。有證據(jù)表明術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測可降低此類患兒喉上神經(jīng)及RLN 損傷的發(fā)生率。

（二）術(shù)后放射性 131I 治療

推薦放射性碘治療用于手術(shù)不能切除的攝碘性局部及/或遠處轉(zhuǎn)移性病變；對 131I 治療之后仍持續(xù)存在的病變，根據(jù)臨床及前次 131I 治療療效反應(yīng)進行個體化評估后確定是否需再次 131I 治療指征。

1.131I 治療前評估：術(shù)后 131I 治療前評估是輔助決策 131I 治療的重要步驟，旨在明確 DTC 患者的反復(fù)及死亡風(fēng)險，權(quán)衡治療的利弊，優(yōu)化治療決策，為 131I 個體化正確治療提供依據(jù)。 目前有關(guān) 131I 治療前評估針對的主要是成年 DTC 患者群體，推薦兒童 DTC131I 治療前評估亦可采用其內(nèi)容和方法，主要包括基于圍手術(shù)期的臨床病理學(xué)資料進行的單時點靜態(tài)評估初步明確 TNM 分期及風(fēng)險分層；并結(jié)合能夠反映術(shù)后疾病狀態(tài)的動態(tài)評估體系，進行反復(fù)風(fēng)險及預(yù)后實時動態(tài)評估及修正。動態(tài)評估 需要進行血清學(xué)[如 Tg、TgAb、TSH、TRAb]及影像學(xué)檢查[如頸部超聲、診斷性 123I（或 131I）掃描顯像、CT、MRI、18F-FDG PET/CT 等]。

在影像學(xué)評估中，頸部超聲作為一項簡便易行的檢查手段， 有助于探測殘余甲狀腺、發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)。而全身診斷性 131I 顯像（diagnostic whole-body scan, DxWBS）則有助于在 131I 治療前探查術(shù)后殘余甲狀腺及可疑攝碘性轉(zhuǎn)移灶，并初步預(yù)估轉(zhuǎn)移病灶的攝碘能力，為后續(xù)131I治療的決策提供影像學(xué)依據(jù)。 CT 或 MRI 檢查可用于評估頸部反復(fù)灶、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及肺等遠處轉(zhuǎn)移灶等的部位、大小、數(shù)量、與周圍結(jié)構(gòu)及器官的相對關(guān)系 等。18F-FDG PET/CT 不常規(guī)應(yīng)用于 131I 治療前評估，但在血清 Tg/TgAb 水平持續(xù)增高(如抑制性 Tg＞1 ng/mL，或刺激性 Tg＞ 10 ng/mL，或 TgAb≥40 U/mL 且呈持續(xù)上升趨勢)而 131I 顯像陰 性時，18F-FDG PET/CT 可輔助尋找和定位病灶以及輔助判斷病灶可能的碘難治狀態(tài)。應(yīng)指出，在目前仍缺乏兒童 DTC131I 治療的明確判斷標(biāo)準(zhǔn)及依據(jù)的情況下，對 131I 治療前評估結(jié)果的解讀及后續(xù)治療的決策均需要有經(jīng)驗的核醫(yī)學(xué)醫(yī)生進行綜合考 量。

2.適應(yīng)證：131I 治療主要用于中高?；純河绕涫鞘中g(shù)不能切除的局部攝碘性殘存病灶或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)及攝碘性遠處轉(zhuǎn)移病灶者。值得注意的是，有關(guān)兒童的 ATA 指南（2015 版）并不常規(guī)推薦以清除殘余甲狀腺為目的的131I 治療。

3.131I 治療流程：包括準(zhǔn)備、給藥、給藥后掃描等具體步驟。 每次 131I 治療前的準(zhǔn)備工作非常重要：停服 LT4 至少 2 周以通過下丘腦-垂體-甲狀腺軸的負反饋調(diào)節(jié)刺激內(nèi)源性 TSH 升高 （TSH＞30 mIU/L）； 131I 治療前 2 周無碘飲食。對于 131I 治療前體內(nèi) TSH 不足的患兒，建議采用重組人 TSH（rhTSH），目前， 我國 rhTSH 正在 II 期/III 臨床試驗中。

4.131I 劑量實施：治療性 131I 給藥劑量通常基于經(jīng)驗性治療劑量或根據(jù)體重或體表面積折算治療劑量。目前尚無標(biāo)準(zhǔn)化的 131I 治療劑量公式，以及使用不同劑量 131I 的有效性、安全性或長期預(yù)后的研究。經(jīng)驗性治療劑量具有簡便易行的優(yōu)點，根據(jù) 體重或體表面積折算[如兒童體質(zhì)量(kg)/70 kg] 131I 的劑量，這是基于成人的劑量標(biāo)準(zhǔn)來確定的。一般來說，在病情相似的情 況下，15 歲患兒需給予成人劑量的 5/6，10 歲者給予成人劑量 的 1/2，5 歲者則需要成人劑量的 1/3。

5.不良反應(yīng)及其處理：131I 治療的急性副反應(yīng)主要包括對一 些可攝取 131I 組織的輻射損傷，造成唾液腺炎、口干、齲齒、 胃炎、眼干、鼻淚管堵塞等。131I 治療后 24 h 應(yīng)給予酸性糖果或檸檬汁，并在 3～5 d 內(nèi)充分飲水。部分 DTC 患者可出現(xiàn)急性骨髓抑制，但 131I 治療后 60 d 內(nèi)血象一般會恢復(fù)至正常值。長期骨髓抑制較為罕見。推薦多次 131I 治療者需給予一定時間間隔待骨髓功能恢復(fù)正常。對于存在肺轉(zhuǎn)移的 PTC 患兒，當(dāng)滯留 的 131I 劑量超過 80 mCi（3GBq），131I 引起肺纖維化的風(fēng)險顯著增高，建議同時監(jiān)測患兒肺功能的變化。因此，建議在 DxWBS 觀察到轉(zhuǎn)移灶攝碘明顯患兒，應(yīng)根據(jù)劑量學(xué)確定 131I 劑量或相應(yīng)減少 131I 劑量。生殖系統(tǒng)的副反應(yīng)主要為性腺損傷，女性還可出現(xiàn)一過性閉經(jīng)及月經(jīng)失調(diào)。兒童不涉及短期內(nèi)的生育問題， 但需要注意的是，對于 131I 累積劑量≥400 mCi(14.8GBq)的青春期后男性，應(yīng)考慮預(yù)先儲存精子等問題。由于兒童 DTC 患者相對較少且生存期較長，目前尚缺乏關(guān)于其長期安全性的證據(jù)， 因此共識未推薦 131I 治療累積劑量的限值，亦未明確 131I 治療與繼發(fā)腫瘤風(fēng)險之間的聯(lián)系。

（三）內(nèi)分泌治療

甲狀腺切除術(shù)后內(nèi)分泌治療（甲狀腺激素替代及抑制治療） 應(yīng)作為重要的長期治療方式。促甲狀腺激素（Thyrotropin, TSH） 有促進高分化甲狀腺癌增殖的作用，因此在甲狀腺切除術(shù)后， 常規(guī)給予甲狀腺素治療可維持甲狀腺的正常功能及賊大限度的抑制腫瘤的生長，基于這個理由，TSH 抑制治療非常重要，特別是高危組人群，但對髓樣癌和未分化癌無效。兒童 TSH 抑制目標(biāo)應(yīng)根據(jù)兒童 PTC 風(fēng)險等級制定，低、中及高風(fēng)險患兒 TSH 目標(biāo)分別為 0.5～1.0 mIU／L、0.1～0.5 mIU／L 和＜0.1 mIU ／L，如發(fā)現(xiàn)或懷疑疾病持續(xù)存在，可維持該目標(biāo)，否則可在監(jiān)測一段時間后將 TSH 恢復(fù)到正常低值。與成人相比，兒童 TSH 抑制存在特殊困難：兒童每公斤體質(zhì)量需更多劑量的甲狀腺激素才能達到有效抑制，同時醫(yī)源性的亞臨床甲狀腺功能亢進會影響兒童生長、行為和學(xué)習(xí)能力。而且，關(guān)于甲狀腺激素替代治療的長期安全性和潛在副作用的數(shù)據(jù)有限，需進一步研究。

（四）分子靶向治療

隨著分子生物學(xué)研究的進展，基因解碼對于甲狀腺癌的發(fā)生機理有了更明確的認識，這為基因檢測指導(dǎo)下的靶向治療提供了依據(jù)。對甲狀腺癌靶向治療的研究成為目前晚期甲狀腺癌研究的重要補充手段之一。然而目前應(yīng)用于兒童甲狀腺癌的臨床研究比較少見，具有較前學(xué)術(shù)水平的主任及大夫率先進行嘗試和臨床試驗研究。對于多次反復(fù)或不斷進展的兒童甲狀腺癌已無法從手術(shù)、放射性 131I 等傳統(tǒng)治療手段中獲益，可嘗試應(yīng)用該治療。 
 

六、監(jiān)測隨訪 

PTC 兒童的總體反復(fù)率約為 30%。有研究發(fā)現(xiàn)超過一半的反復(fù)出現(xiàn)在治療后的 7 年內(nèi)。診斷后 20～40 年的延遲反復(fù)也有相關(guān)報道。因而對患有 PTC 的兒童應(yīng)該終生隨訪，以監(jiān)測所有晚期反復(fù)。主要監(jiān)測隨訪指標(biāo)有生化指標(biāo)和影像學(xué)指標(biāo)。

（一）Tg 和 TgAb

甲狀腺球蛋白是甲狀腺濾泡上皮細胞分泌的一種特異性蛋 白，是隨訪 DTC 的重要指標(biāo)，臨床上常用來監(jiān)測甲狀腺全切術(shù)后腫瘤殘存、反復(fù)和轉(zhuǎn)移情況。在甲狀腺激素抑制治療中監(jiān)測 TSH 抑制下 Tg 水平是推薦的長期隨訪方法，該值的趨勢是疾病活動性的賊高效指標(biāo)。刺激性 Tg 低至不可檢測水平（TgAb 陰 性）提示其更接近疾病緩解及無病生存狀態(tài)，相應(yīng)可逐漸降低 隨訪強度及 TSH 的抑制程度；經(jīng)手術(shù)及 131I 治療后低水平刺激性 Tg（Tg 為 2～10 ng/mL）提示可能為持續(xù)疾病狀態(tài)，然而， 如果沒有額外的治療，這個值可能會隨著時間的推移而下降。 在這種情況下，需要繼續(xù)隨訪 TSH 抑制的 Tg 和 TgAb 水平，以 及影像學(xué)檢查(頸部超聲)；而高刺激性 Tg（＞10 ng/mL）水平則需要進一步評估來探查可能存在的病灶，并及時權(quán)衡手術(shù)和 （或）131I 治療的獲益。

（二）超聲檢查

兒童 DTC 需終生隨訪，推薦甲狀腺癌患兒術(shù)后主要采用頸部超聲進行影像學(xué)隨訪，初次手術(shù)后 6 個月行頸部超聲檢查， 此后根據(jù)風(fēng)險分層進行隨訪，低危者每 12 個月，中、高危者每 6～12 個月行頸部超聲檢查。5 年后則根據(jù)患者反復(fù)風(fēng)險進行個體化隨訪。

（三）DxWBS

DxWBS 可用于為再次 131I 治療及劑量決策提供依據(jù)。對于已行 131I 治療并經(jīng)評估提示無病變的患兒，DxWBS 是證實已無攝碘灶、無需再次 131I 治療的重要證據(jù)。推薦對已經(jīng)接受過 131I 治療的高危患兒行DxWBS，并且至少隨訪12個月后再行DxWBS檢查。 但對于DxWBS 結(jié)果為陰性且無持續(xù)疾病存在的患兒，隨訪中不建議常規(guī)采用 DxWBS 探查是否存在疾病反復(fù)。

七、預(yù)后 

雖然兒童 DTC 累及范圍一般較成人更廣，但多數(shù)預(yù)后仍然 較好。一項全因病死率研究表明，經(jīng)過 30～50 年隨訪，2/3 的死亡是由第二原發(fā)惡性腫瘤引起（主要是唾液腺癌和白血?。?其中 3/4 的患者接受過某種形式的術(shù)后放射性治療。

八、轉(zhuǎn)診條件 

（一）適用對象

根據(jù)臨床表現(xiàn)，初步診斷為甲狀腺癌。

（二）轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

兒童甲狀腺癌相對少見，有其顯著臨床特點，其診療體系相對復(fù)雜。初始治療不規(guī)范可增加腫瘤殘留、持續(xù)、反復(fù)或嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。基層醫(yī)院初步診斷為甲狀腺腫瘤的患兒，應(yīng)轉(zhuǎn)診至市級以上有兒童甲狀腺腫瘤診治經(jīng)驗和能力的兒童醫(yī)院、 腫瘤醫(yī)院或綜合醫(yī)院的頭頸腫瘤或甲狀腺?？七M行初始治療， 以避免診療不規(guī)范導(dǎo)致的治療過度或治療不足。實施兒童甲狀腺癌治療的醫(yī)療單位應(yīng)具備：經(jīng)驗豐富的甲狀腺手術(shù)專科醫(yī)師團隊、內(nèi)分泌學(xué)專家、重癥監(jiān)護室、超聲及影像專家、有兒童麻醉管理經(jīng)驗的麻醉醫(yī)生以及病理學(xué)專家等。131I 治療需在具有核醫(yī)學(xué)專科的醫(yī)療中心進行。

（三）不納入轉(zhuǎn)診標(biāo)準(zhǔn)

1.患兒需轉(zhuǎn)診，但已因腫瘤進展、反復(fù)、腫瘤和（或）治療相關(guān)并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運存在生命危險者；

3.經(jīng)轉(zhuǎn)診雙方醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療者。
 

附：

表 1.Bethesda 甲狀腺細胞病理學(xué)報告系統(tǒng)

表 3.美國癌癥聯(lián)合委員會推薦的甲狀腺癌臨床分期