【佳學(xué)基因檢測】什么樣的人應(yīng)當(dāng)做APDS基因檢測Activated PI3K-delta syndrome？

罕見病、遺傳病基因檢測導(dǎo)讀：

幼年期出現(xiàn)嚴(yán)重感染和淋巴組織增生應(yīng)當(dāng)懷疑是APDS患者，也有一些無癥狀的成年患者實(shí)際上是APDS患者。APDS 患者的臨床表型總結(jié)于免疫系統(tǒng)基因檢測對不同臨床檢驗(yàn)結(jié)果的解釋。

這些臨床表現(xiàn)中的許多與單基因型常見變異型免疫缺陷患者的臨床表現(xiàn)相似，例如細(xì)胞毒性 T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白 4 (CTLA4) 和脂多糖反應(yīng)性和米色樣錨定蛋白 (LRBA) 缺乏癥。在迄今報道的由53例患者組成的臨床研究系列中，反復(fù)性呼吸道感染（肺炎，然后是中耳炎和鼻竇炎）是賊常見的臨床表現(xiàn)。細(xì)菌感染賊常見的原因是流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌，這與抗體缺陷患者的情況相似。分離出的其他不太常見的病原體是金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、卡他莫拉氏菌和克雷伯氏菌屬。在這些患者中，超過一半的反復(fù)呼吸道感染導(dǎo)致支氣管擴(kuò)張。侵襲性細(xì)菌感染在這些患者中并不常見。

此外，這些患者中大約有一半經(jīng)?；加邪捳畈《窘M的慢性非治好性感染，例如愛潑斯坦-巴爾病毒 (EBV)、巨細(xì)胞病毒 (CMV) 和單純皰疹病毒 (HSV)。APDS 患者對 EBV 和其他皰疹病毒感染的易感性很有趣，因?yàn)椴《靖腥就ǔ０橛泄δ芡蛔儐适Ш图?xì)胞介導(dǎo)免疫缺陷。然而，APDS 患者對病毒感染易感性的確切機(jī)制已有多種基因解碼理論。PI3K 通路在防止皰疹病毒感染中起著重要作用。它涉及維持它們的潛伏期和病毒的重新激活?！妒裁礃拥娜藨?yīng)當(dāng)做APDS基因檢測》所提出的機(jī)制之一與 B 細(xì)胞功能和分化的失調(diào)有關(guān)。中和抗體在提供針對 EB 病毒的保護(hù)中的作用正在顯現(xiàn)。移行 B 細(xì)胞可能是這些患者 EBV 的進(jìn)入點(diǎn)，并充當(dāng) EBV 的儲存庫?！妒裁礃拥娜藨?yīng)當(dāng)做APDS基因檢測》的研究還表明，在 APDS 患者中觀察到的 PI3K 活性降低會導(dǎo)致 EBV 再激活減少和 PI3K 活性增加，這可能會增加 EBV 再激活的機(jī)會。還提出了另一種涉及細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞的機(jī)制，如在 X 連鎖淋巴組織增生性 (XLP) 綜合征患者中所見。然而，APDS 患者并沒有表現(xiàn)出 HLH 風(fēng)險增加，這可能是因?yàn)檫^度活躍的 PI3K T 細(xì)胞阻止了細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)展。盡管 APDS 中存在效應(yīng) CD8+ T 細(xì)胞的擴(kuò)增，但這些細(xì)胞已終末分化并顯示出衰老特征。這種免疫衰老可能是 CD8+ T 細(xì)胞對 EBV 反應(yīng)缺陷的原因。

在這些患者中不常見的其他感染包括隱孢子蟲和卡介苗 (BCG)。有 1 名患者報告了 BCG 疫苗接種部位的肉芽腫性炎癥。

慢性非惡性淋巴組織增生（以全身淋巴結(jié)腫大和肝脾腫大的形式）是所有患者中大約 3/4 的常見特征。淋巴結(jié)的組織學(xué)檢查顯示濾泡套區(qū)缺失或變薄。生發(fā)中心被濾泡輔助性 T 細(xì)胞破壞。另一個重要特征是單核細(xì)胞 B 細(xì)胞在竇旁空間的聚集。很少有患者具有與移植后患者相似的淋巴組織增生性表現(xiàn)，并伴有由 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞、漿細(xì)胞和上皮樣巨噬細(xì)胞組成的多態(tài)性浸潤。一些患者可能在淋巴結(jié)中顯示 CMV 或 EBV 陽性細(xì)胞，但這與華麗的傳染性單核細(xì)胞增多癥不同。

APDS患者除少數(shù)念珠菌感染報道外，侵襲性真菌感染并不常見。

自身免疫表現(xiàn)（主要是血細(xì)胞減少和腎小球腎炎）也常見于大約 1/3 的這些患者中。

APDS 患者患淋巴瘤的風(fēng)險增加?；羝娼鹆馨土龊头腔羝娼鹆馨土鼍谶@些患者中有報道。報道的淋巴瘤發(fā)病率高達(dá) 13%，其中許多人有潛在的 EBV 感染。

神經(jīng)發(fā)育異常如言語延遲和整體發(fā)育遲緩已在 APDS 患者中被報道。廣泛性發(fā)育障礙在 APDS2 患者中更常見。APDS 患者，尤其是 APDS2 患者，通常有生長遲緩。

APDS的哪些常規(guī)臨床檢驗(yàn)指標(biāo)可以佐證基因檢測結(jié)果

在 APDS 患者中觀察到的免疫學(xué)異常概述見表 

表 1:APDS 的免疫學(xué)研究

衰老 T 細(xì)胞 (CD57 + CD3+) 在 APDS 患者中尤其常見，并且是 APDS 的特征性實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)之一。這些細(xì)胞也往往會隨著治療而改善。

使用流式細(xì)胞儀檢測 APDS 患者的 CD57 圖譜。

過度活躍的 PI3K 信號是 APDS 患者的特征。磷酸化 AKT 可用作對這些患者進(jìn)行功能研究的標(biāo)志物。

衰老細(xì)胞的特征是端?？s短。先前已在一名患有 APDS 的老年患者和一名患有 APDS 的年輕患者中報告了總淋巴細(xì)胞端粒縮短。與來自年齡匹配的對照組相比，來自 APDS 患者的幼稚 CD8+ T 細(xì)胞具有縮短的先進(jìn)端粒長度。

對 PI3K/AKT 通路基因尤其是PIK3CD和PIK3R1的基因測序基因檢測可以明確診斷 APDS 患者。

基因檢測輔助診斷明確后，如何治療APDS?

由于 APDS 患者的臨床特征從賊輕微的形式到嚴(yán)重的危及生命的表現(xiàn)各不相同，因此治療選擇也可能從簡單觀察到造血干細(xì)胞移植 (HSCT) 不等。

由于感染情況與抗體缺陷相似，因此用于預(yù)防的抗菌劑也相同。賊常用的藥物是甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲惡唑和阿奇霉素。對少數(shù)患者來說，僅此一項(xiàng)就足夠了。

由于這些患者的抗體產(chǎn)生和功能可能存在缺陷，因此大多數(shù)研究表明對患者采用免疫球蛋白替代療法 (IRT) 治療會有效果。它可以通過靜脈內(nèi) (IVIG) 或皮下 (SCIG) 途徑給藥。IVIG 的常用劑量為 0.4 g/kg/月。在存在支氣管擴(kuò)張的情況下，劑量可增加至 0.6 g/kg/月。它有助于減少反復(fù)性呼吸道感染，但對預(yù)防皰疹感染、自身免疫和淋巴組織增生可能幫助不大。

HSCT 可用于治療這些患者的淋巴瘤和危及生命的感染。數(shù)據(jù)不足，但大多數(shù)報告的研究表明對 HSCT 反應(yīng)良好。然而，仍然缺乏對這些接受過移植的患者進(jìn)行長期隨訪的數(shù)據(jù)。

免疫調(diào)節(jié)療法在存在自身免疫的臨床特征時是有用的，例如。血細(xì)胞減少癥、腎臟疾病、關(guān)節(jié)炎、炎癥性結(jié)腸炎、硬化性膽管炎等。自身免疫性血細(xì)胞減少癥已通過類固醇、利妥昔單抗和脾切除術(shù)進(jìn)行治療。肝移植也已在硬化性膽管炎患者中進(jìn)行。利妥昔單抗也可用于非腫瘤性淋巴組織增生。

西羅莫司 (Rapamycin) 是 mTOR 的抑制劑，參與 T 細(xì)胞代謝和免疫調(diào)節(jié)。已發(fā)現(xiàn)它有助于減少肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、恢復(fù) T 細(xì)胞增殖和治療非腫瘤性淋巴細(xì)胞增殖。對血細(xì)胞減少和胃腸道癥狀的反應(yīng)不太令人滿意。

選擇性 PI3 激酶抑制劑，如 Leniolisib 和 Nemiralisib，正在臨床試驗(yàn)中研究用于治療成年 APDS 患者。初步結(jié)果顯示在淋巴細(xì)胞增殖、整體健康和免疫學(xué)參數(shù)方面有良好的反應(yīng)。

APDS基因檢測與正確治療總結(jié)

APDS 確實(shí)是一種佳學(xué)基因檢測高度關(guān)注的疾病，具有原發(fā)性免疫缺陷和自身免疫性炎癥的特征。了解這種疾病的詳細(xì)發(fā)病機(jī)制的研究將發(fā)揮重要作用，為其孕前診斷和發(fā)病前后的治療與管開辟新視野。