【佳學基因檢測】北京小細胞肺癌基因檢測狀況

根據(jù)《人的基因序列變化與疾病表征》，小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，其特點是增殖速度極快、易于早期轉移，且預后較差。SCLC與煙草致癌物的接觸關系密切。大多數(shù)患者在診斷時已處于轉移性疾病階段，只有約三分之一的患者處于早期階段，能夠通過潛在的治愈性綜合治療得到治療。借助于基因解碼所進行的基因組分析表明，SCLC具有廣泛的染色體重排和高突變負荷，通常伴隨著腫瘤抑制基因TP53和RB1的功能失活。通過對人類SCLC和小鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)主要轉錄因子的表達水平可用來定義不同的疾病亞型，并揭示了腫瘤的顯著異質性。這種異質性與腫瘤的發(fā)展、轉移及治療耐藥性密切相關。盡管小細胞肺癌的臨床治療進展緩慢，但隨著對疾病生物學的深入理解，研究者發(fā)現(xiàn)了一些新的治療靶點，靶向治療可能為部分患者帶來新的希望。近年來，免疫檢查點抑制劑被引入小細胞肺癌的治療中，部分患者獲得了長期的治療益處。因此，亟需制定策略，將靶向治療應用于最可能產(chǎn)生反應的患者，并進一步擴展有效抗腫瘤免疫的持久效果，這一領域的探索正在積極進行。

小細胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性的神經(jīng)內分泌腫瘤，主要發(fā)生在當前或曾吸煙的患者中，預后極差。SCLC約占所有肺癌病例的15%?；颊叱１憩F(xiàn)為呼吸道癥狀，包括咳嗽、呼吸困難或咯血，影像學檢查通常顯示位于肺中央的腫塊，并伴有胸部淋巴結腫大；三分之二的患者在初診時已處于轉移性疾病階段。最常見的轉移部位包括對側肺、腦、肝臟、腎上腺和骨骼。由于小細胞肺癌的高度轉移性，循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的濃度在SCLC患者中是所有實體瘤中最高的。盡管研究揭示了通過轉錄因子表達譜區(qū)分SCLC的不同生物學亞型，但目前臨床治療方案尚未能根據(jù)這些亞型進行個體化調整。對于早期疾病的少數(shù)患者，治療方案可包括手術和輔助鉑類化療，但更多患者通常會接受聯(lián)合放療和鉑類化療。對于轉移性疾病，患者則接受全身化療，可聯(lián)合免疫治療。SCLC通常對細胞毒性化療反應強烈，約25%的早期患者能夠通過同步放化療（CRT）實現(xiàn)長期控制，反應率常超過60%，即使是轉移性疾病患者，反應率也較高。然而，絕大多數(shù)患者的反應是暫時的，早期患者的平均生存期不到2年，轉移性疾病患者的平均生存期約為1年。本文將從臨床和生物學角度概述目前對SCLC的認識，并探討小鼠模型和人類腫瘤的研究如何為治療研究提供新方向。
 

流行病學

發(fā)病率和患病率

肺癌是全球癌癥相關死亡的主要原因，2018年全球新診斷肺癌病例約為210萬，死亡人數(shù)約為180萬。每年全球約有25萬新發(fā)小細胞肺癌（SCLC）病例，且至少20萬人因此死亡。肺癌（包括所有組織學亞型）在高收入國家和地區(qū)更為常見，這與當?shù)剌^高的煙草消費水平密切相關。然而，關于不同國家、地區(qū)或大洲的小細胞肺癌的具體發(fā)病率仍不清楚。與其他類型肺癌相似，小細胞肺癌在男性中的發(fā)病率最高，但過去50年來，女性的病例比例逐漸增加，這反映了女性煙草消費的上升趨勢。過去30年，美國的小細胞肺癌發(fā)病率呈下降趨勢，伴隨著吸煙率的減少。在美國，70歲以上的SCLC患者比例從1975年的23%增加到2010年的44%。盡管非裔美國男性和女性的吸煙率較高，但非裔美國人群體中SCLC的發(fā)病率卻低于白人。

風險因素

小細胞肺癌是與吸煙關系最為密切的癌癥之一，其發(fā)病率與吸煙率通常呈線性相關，且兩者之間存在約30年的滯后期。美國男性小細胞肺癌的發(fā)病率在1986年達到了峰值，女性則在1991年達到峰值，之后逐年下降。約2%的小細胞肺癌病例出現(xiàn)在從不吸煙者中（定義為一生吸煙量少于100支）。研究發(fā)現(xiàn)，雖然空氣污染和氡暴露可能與從不吸煙者發(fā)生小細胞肺癌之間存在一定的聯(lián)系，但目前證據(jù)尚不充分。此外，遺傳因素在小細胞肺癌的易感性中扮演著次要角色，基因變異可能通過增加尼古丁成癮的風險，間接影響小細胞肺癌的發(fā)生。除了極少數(shù)從不吸煙者發(fā)生的小細胞肺癌新病例外，一些從不吸煙者的SCLC病例是由EGFR或ALK基因驅動的肺腺癌轉化為小細胞肺癌所致。
 

慢性阻塞性肺病與小細胞肺癌的關系

慢性阻塞性肺?。–OPD）是吸煙者中常見的合并癥，且被認為是小細胞肺癌（SCLC）的獨立危險因素。荷蘭的一項注冊研究顯示，從1995年到2012年，患有合并癥的小細胞肺癌患者的比例有所增加。隨著年齡的增長，患有一種或多種合并癥的可能性也相應增加，而且女性在患合并癥方面的風險增加幅度大于男性。對于局限期患者，合并癥的存在可能會略微增加死亡風險，但與治療本身無關。法國的一項研究則表明，在調整了年齡、性別、分期和診斷方式后，合并癥與小細胞肺癌患者較低的8年生存率密切相關。Charlson合并癥指數(shù)（用于預測有一系列合并癥患者的1年死亡率）顯示，合并癥程度與生存率密切相關：1級、2級和≥3級的風險比分別為1.6（95% CI 1.1–2.3）、1.7（95% CI 1.1–2.7）和2.7（95% CI 1.7–4.4）。

小細胞肺癌的死亡率與生存率

與其他常見的實體腫瘤相比，小細胞肺癌的死亡率極高。根據(jù)美國監(jiān)測、流行病學和最終結果（SEER）登記數(shù)據(jù)，盡管小細胞肺癌的5年生存率略有改善，但從1983年到2012年期間，患者的中位生存期僅為7個月。近年來的臨床試驗數(shù)據(jù)表明治療效果有所改善，但這些研究的參與者常常受到體能狀態(tài)（患者日?；顒幽芰Γ┮约昂喜Y患者參與標準的限制。盡管當前的CT篩查已能夠顯著降低肺癌的總體死亡率，但似乎未能改善小細胞肺癌患者的生存結果。

機制與病理生理學

小細胞肺癌的腫瘤突變譜具有明顯的吸煙特征，這直接表明煙草致癌物是導致SCLC發(fā)生的關鍵因素。在絕大多數(shù)小細胞肺癌病例中，腫瘤抑制基因p53和RB（分別由TP53和RB1基因編碼）幾乎總是同時失活。這種雙重失活的特征與其他類型的實體腫瘤（尤其是非小細胞肺癌）不同，在后者中，致癌突變的激活常常是腫瘤發(fā)生的關鍵驅動因素。小細胞肺癌的發(fā)生還與肺基質及免疫微環(huán)境的變化密切相關。然而，腫瘤的內在和外在因素如何共同作用影響小細胞肺癌的起始細胞類型，以及這些腫瘤如何生長、轉移并對治療作出反應，仍是尚未完全解明的領域。
 

小細胞肺癌 (SCLC) 的關鍵遺傳病變

在小細胞肺癌（SCLC）的研究中，多個關鍵遺傳變異已經(jīng)被確認，揭示了該疾病的遺傳基礎和潛在的治療靶點。

1. p53 和 RB1 基因失活
   多年來，p53和RB1基因的缺失或失活被認為是SCLC中最常見的遺傳病變之一。p53基因編碼的蛋白質是重要的腫瘤抑制因子，而RB1基因則與細胞周期的調控密切相關。在幾乎所有SCLC病例中，這兩個基因幾乎總是同時失活，這在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演了關鍵角色。

2. MYC家族基因的擴增
   另一個常見的遺傳特征是MYC家族基因的擴增，包括MYC、MYCL和MYCN。這些基因的擴增與SCLC的不同亞型和患者的腫瘤進展相關。MYC基因的擴增被認為促進腫瘤的生長和轉移，因此它們是潛在的治療靶點。

3. 其他復發(fā)性基因改變
   研究發(fā)現(xiàn)，除了p53和RB1的失活外，SCLC中還經(jīng)常出現(xiàn)其他基因的改變。例如，RB家族成員p107和p130（分別由RBL1和RBL2基因編碼）的功能喪失，以及腫瘤抑制基因PTEN、NOTCH受體和染色質調節(jié)因子CREBBP的突變，這些都在SCLC的發(fā)生中發(fā)揮作用。

4. FGFR1和GNAS基因的擴增
   除了MYC家族基因外，F(xiàn)GFR1（成纖維細胞生長因子受體1）和GNAS（編碼G蛋白G_s的α亞基）也發(fā)生了擴增，這可能與腫瘤的生長和轉移有關。

5. KMT2D基因突變
   組蛋白甲基轉移酶KMT2D（也稱為MLL）基因在約8%的SCLC腫瘤中發(fā)生突變失活。該基因的喪失可能影響染色質的調控和基因表達，從而促進腫瘤的形成。

6. WNT信號通路的作用
   在SCLC的耐藥性研究中，WNT信號通路可能在化療耐藥性的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用。雖然這方面的研究仍在進行中，但它提供了化療耐藥性的潛在機制。

小細胞肺癌的基因作用小結

這些遺傳變異為理解SCLC的生物學提供了重要的線索，也為未來的治療策略提供了潛在靶點。盡管這些突變和基因擴增在早期腫瘤模型中得到了驗證，但目前對晚期腫瘤的遺傳分析尚未發(fā)現(xiàn)其他新的驅動因素。因此，未來的研究仍需深入探索晚期SCLC的遺傳特征，以開發(fā)更有效的治療方法。

預防和診斷選擇佳學基因檢測

基因檢測在小細胞肺癌（SCLC）的預防和診斷中起著重要作用，能夠提供個體化的醫(yī)療信息，幫助早期發(fā)現(xiàn)和篩查疾病。隨著對SCLC分子機制和遺傳特征的深入了解，基因檢測已成為精確醫(yī)學的重要工具之一。首先，在預防層面，基因檢測可以幫助識別那些具有遺傳易感性或存在關鍵基因突變的高風險人群。例如，p53和RB1基因的失活與SCLC的發(fā)生密切相關，且這些基因的突變往往在疾病發(fā)生前就已存在，因此基因檢測能夠幫助發(fā)現(xiàn)潛在的遺傳風險，并為高風險人群提供定期監(jiān)測和早期篩查的依據(jù)。此外，研究發(fā)現(xiàn)MYC家族基因、FGFR1和GNAS等基因的擴增與SCLC的發(fā)展相關，因此通過基因檢測對這些基因的變化進行監(jiān)測，可以提前識別癌癥的發(fā)生，從而采取早期干預措施。

在診斷層面，基因檢測有助于提高SCLC的早期診斷率，尤其是對癥狀不明顯或處于早期階段的患者。傳統(tǒng)的診斷方法依賴于影像學檢查和組織活檢，但這些方法在某些情況下可能無法提供足夠的細節(jié)信息，尤其是在腫瘤細胞異質性較高的情況下?；驒z測通過對腫瘤樣本的DNA、RNA進行深入分析，可以發(fā)現(xiàn)微小的遺傳突變、拷貝數(shù)變異及基因表達變化，從而為確診提供更多證據(jù)。例如，MYC基因的擴增、KMT2D突變等特征常出現(xiàn)在SCLC中，這些基因的檢測能夠幫助醫(yī)生確認腫瘤的類型，區(qū)分與非小細胞肺癌（NSCLC）等其他肺癌類型的差異。此外，基因檢測還可為患者提供針對特定分子標志物的靶向治療選擇，從而改善治療效果和生存預期。

綜上所述，基因檢測不僅為SCLC的早期預防提供了新的視角，還為診斷提供了更精確的信息，使得治療更加個性化。隨著基因組學和技術的進步，未來基因檢測將在SCLC的管理中發(fā)揮越來越重要的作用。