【佳學(xué)基因檢測】肺纖維化和肺氣腫基因檢測

肺纖維化與肺氣腫基因檢測：位點選擇及科學(xué)性

1. 基因檢測的背景

肺纖維化和肺氣腫（聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ）的發(fā)生與多種遺傳因素有關(guān)?；驒z測有助于識別與這兩種疾病相關(guān)的遺傳變異，為疾病的早期診斷、風(fēng)險評估和個性化治療提供依據(jù)。

2. 關(guān)鍵遺傳位點

（1）端粒酶基因（TERT 和 TR）

科學(xué)性：端粒是染色體末端的保護結(jié)構(gòu)，其長度的縮短與細胞老化和疾病發(fā)展密切相關(guān)。TERT和TR基因編碼端粒酶的核心成分，端粒酶負責(zé)維護端粒的長度。突變或功能喪失可能導(dǎo)致端粒加速縮短，從而增加患病風(fēng)險。

研究發(fā)現(xiàn)：端粒加速磨損和端粒酶成分的突變與IPF的易感性增加有關(guān)，而端粒酶基因的有害突變也可能是聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的一個風(fēng)險因素。

（2）表面活性蛋白C（SP-C）基因

科學(xué)性：SP-C基因編碼表面活性蛋白C，參與肺泡表面活性物質(zhì)的合成和功能。該基因的突變已被證明是家族性間質(zhì)性肺炎的常見原因，與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的發(fā)病也有一定關(guān)聯(lián)。

研究發(fā)現(xiàn)：攜帶SP-C基因突變的患者不僅表現(xiàn)為毛玻璃影和隔壁增厚，還可能出現(xiàn)大囊腫。最近的研究表明，SFTPC突變可能導(dǎo)致聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 綜合征。

（3）ABCA3基因

科學(xué)性：ABCA3基因編碼一種與表面活性物質(zhì)代謝相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運蛋白。該基因的突變與新生兒和兒童間質(zhì)性肺病相關(guān)，近期也與成人肺纖維化相關(guān)。

研究發(fā)現(xiàn)：ABCA3基因突變導(dǎo)致的疾病在HRCT上表現(xiàn)為毛玻璃影和大的厚壁囊腫，并與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理相關(guān)。

（4）TGF-β信號通路

科學(xué)性：TGF-β信號通路在組織修復(fù)和纖維化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。異常的TGF-β信號傳遞可能促進肺氣腫和纖維化的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)：TGF-β的過度表達在動物模型中誘導(dǎo)肺纖維化，而TGF-β信號缺陷的模型小鼠會自發(fā)性地發(fā)展為肺氣腫。MMP-9和TGF-β1基因多態(tài)性也與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 相關(guān)。

（5）RAGE基因

科學(xué)性：晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）與多種肺部疾病相關(guān)，包括COPD和IPF。其突變可能影響肺組織的損傷修復(fù)機制。

研究發(fā)現(xiàn)：RAGE基因突變與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 及其他肺部疾病的發(fā)生有關(guān)。

3. 基因檢測的科學(xué)性與應(yīng)用

基因檢測的科學(xué)性體現(xiàn)在以下幾個方面：

準確性：基于已知的遺傳變異和生物學(xué)機制進行檢測，提供對聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 風(fēng)險的評估。

預(yù)測性：通過識別與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 相關(guān)的基因突變，可以預(yù)測個體的疾病風(fēng)險和進展。

個性化治療：檢測結(jié)果可以幫助制定個性化的治療計劃和預(yù)防措施。

基因檢測在聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 中的應(yīng)用還需考慮以下幾點：

遺傳異質(zhì)性：聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的遺傳背景復(fù)雜，不同人群中相關(guān)基因的突變頻率和影響可能不同。

環(huán)境因素：遺傳因素與環(huán)境暴露（如吸煙）共同作用，影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。

總之，基因檢測為肺纖維化和肺氣腫的早期診斷、風(fēng)險評估及個性化治療提供了重要工具，但需要綜合考慮遺傳和環(huán)境因素，以實現(xiàn)更準確的疾病管理。

肺纖維化和肺氣腫基因檢測導(dǎo)讀：

聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ) 是一種新近才加入《呼吸系統(tǒng)及老年病的發(fā)病原因基因檢測》的綜合征。根據(jù)該基因檢測數(shù)據(jù)庫，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ) 指一個人同時存在間質(zhì)性肺纖維化和肺氣腫，并且經(jīng)常伴有肺動脈高壓。這種使人衰弱的進行性疾病常見于有長期吸煙史的男性，表現(xiàn)為呼吸困難、肺容量正常和相反的氣體交換能力受損。該疾病的診斷基于計算機斷層掃描成像，顯示肺氣腫和間質(zhì)性纖維化在肺中共存，具有各種類型和程度，位于肺的不同區(qū)域和彼此之間的多個相對位置。聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 死亡率高，迄今為止，尚無特定有效的治療方法。在《肺纖維化和肺氣腫基因檢測》中，肺部疾病致病基因鑒定項目組將總結(jié)有關(guān) 聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 臨床屬性和表現(xiàn)的當(dāng)前知識。此外，肺部疾病致病基因鑒定項目組將重點介紹該疾病的病理生理和病理組織學(xué)肺部現(xiàn)象以及疑似病因。最后，由于針對這種特殊肺部病理的臨床前研究很少，肺部疾病致病基因鑒定項目組將回顧現(xiàn)有的動物研究并為開發(fā) 聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 綜合征的其他體內(nèi)模型及基因檢測提供建議。

為什么要進行肺纖維化和肺氣腫基因檢測？

聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 是一種逐漸受到認可的進展性肺部病理生理狀態(tài)。該病在男性中的發(fā)病率較高，目前缺乏特異性的治療方法，并且預(yù)后較差。該病的病理特征非常復(fù)雜，包括肺實質(zhì)的肺氣腫性破壞、彌漫性間質(zhì)纖維化、肺免疫細胞成分的變化、免疫調(diào)節(jié)因子的增加以及肺血管的顯著重塑。在同一肺部同時存在這種阻塞性和限制性改變，導(dǎo)致肺容量意外地保留，但氣體交換功能卻受到損害。盡管先前大量研究指出了同一肺部同時存在肺氣腫和纖維化及其獨特的生理后果，肺部疾病的基因檢測與基因解碼提出“聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) ”這一術(shù)語，并開始將其作為一種不同于纖維化和肺氣腫的臨床疾病進入基因檢測疾病分類系統(tǒng)。至今，對該疾病的病因以及導(dǎo)致同一肺部對損傷產(chǎn)生兩種不同反應(yīng)的分子機制正通過基因解碼進行明確，使得基因檢測得以進行。然而，香煙煙霧和其他慢性環(huán)境暴露很可能與復(fù)雜的遺傳和發(fā)育因素相互作用，形成這種表型。此外，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 可能表現(xiàn)出各種不同的形態(tài)表型和進展模式。在自身免疫成分較強的情況下，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的發(fā)病率較高，這促使人們假設(shè)免疫耐受性的喪失可能在此病理中發(fā)揮作用。《肺纖維化和肺氣腫基因檢測》將概述聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 的臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)、合并癥和預(yù)后。此外，為了幫助臨床前研究的開展，我們將重點關(guān)注已知的致病因素、組織病理學(xué)表現(xiàn)以及模擬這種復(fù)雜病理的動物模型。

聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 是一種通過計算機斷層掃描（CT）來診斷的綜合征，表現(xiàn)為肺氣腫和間質(zhì)性肺纖維化的并發(fā)癥。該綜合征的特征包括肺容量正常、氣體交換受損、肺動脈高壓患病率高和生存率低。絕大多數(shù)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 患者為男性，并且通常有重度吸煙史，其發(fā)病率明顯高于特發(fā)性肺纖維化（IPF）。幾乎所有患者都會出現(xiàn)勞力性呼吸困難，最新研究發(fā)現(xiàn)這種呼吸困難源于通氣效率低下，而非之前認為的低氧血癥。該病的其他癥狀和體征包括咳嗽、杵狀指、雙側(cè)肺底濕啰音和聽診時偶爾出現(xiàn)的哮鳴音。

無癥狀男性吸煙者中約有3.1%患有此病。在IPF患者中，不同群體報告的肺氣腫患病率為8%至61%。在伴有間質(zhì)性肺?。↖LD）的結(jié)締組織?。–TD）患者中，系統(tǒng)性硬化癥（SSc）患者的肺氣腫患病率為5%至18%，而類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者的肺氣腫患病率高達48%。這種廣泛的患病率范圍可以部分通過對肺氣腫和纖維化的聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 不同定義來解釋，也可能與不同人群的吸煙習(xí)慣和遺傳易感性有關(guān)。

肺纖維化和肺氣腫的致病基因鑒定基因解碼

一些聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病例可能與遺傳因素有關(guān)。多種遺傳變異，尤其是那些涉及端粒維持系統(tǒng)和表面活性劑代謝的基因，與肺氣腫和/或纖維化的易感性有關(guān)。此外，后文描述的動物模型研究揭示了幾個可能與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 發(fā)病機制相關(guān)的候選基因和信號通路，但這些與人類疾病的相關(guān)性尚待進一步驗證。

端?？s短引起的細胞復(fù)制衰老是聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 發(fā)病機制中的一個有趣話題。端粒加速磨損和端粒酶成分的突變與IPF的易感性增加有關(guān)。實際上，IPF是端粒介導(dǎo)疾病的最常見表現(xiàn)，端粒和端粒酶基因突變可能解釋了三分之一的家族性IPF病例。類似但不完全一致的報告顯示，COPD患者的端粒也會加速縮短，肺氣腫是吸煙者端粒綜合癥的復(fù)發(fā)性表現(xiàn)。因此，對于攜帶端粒酶基因TERT和TR有害突變的易感個體，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 可能是一個潛在的表型。值得注意的是，所有報道的聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病例均發(fā)生在攜帶端粒酶成分突變的家族中，這些患者通常都是吸煙者，而非吸煙者則更容易單獨患上纖維化。這一現(xiàn)象表明，環(huán)境暴露以及可能的共同暴露在遺傳易感個體的聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 發(fā)展中具有重要作用。有趣的是，最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，攜帶更高聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性的TERT多態(tài)性與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 風(fēng)險降低相關(guān)，但與COPD無關(guān)。此外，近期的一些研究表明，除了端粒酶核心成分突變之外，端?？s短也是部分患者聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性的相關(guān)機制。例如，致病基因鑒定基解碼的研究發(fā)現(xiàn)，RNA生物合成因子NAF1的功能喪失突變會導(dǎo)致端?？s短，使攜帶者易患聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 。同樣，其他致病基因鑒定基因解碼團隊聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性與編碼橋粒斑蛋白的DSP基因多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)，橋粒斑蛋白是一種最近與端粒維持相關(guān)的蛋白質(zhì)。

編碼表面活性蛋白C（SP-C）的基因突變已被鑒定為家族性間質(zhì)性肺炎的常見原因。有趣的是，除了毛玻璃影和隔壁增厚之外，攜帶該基因突變的患者在HRCT掃描中還發(fā)現(xiàn)了多個大囊腫。更新的基因解碼證據(jù)證據(jù)表明，SFTPC突變可導(dǎo)致聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 綜合征，即使在非吸煙者中也是如此。同樣，ABCA3（一種編碼與表面活性物質(zhì)代謝密切相關(guān)的膜轉(zhuǎn)運蛋白的基因）的突變與新生兒和兒童ILD有關(guān)，最近又與成人肺纖維化相關(guān)。由此產(chǎn)生的疾病在HRCT上表現(xiàn)為毛玻璃影和大的厚壁囊腫。同時，有兩項研究報告稱，該基因突變也會導(dǎo)致聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理，證實了表面活性劑代謝在聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 中的作用。

TGF-β信號傳導(dǎo)在組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用，而這一過程的失調(diào)是肺氣腫和纖維化的共同特點[139]。在嚙齒動物模型中，TGF-β的過度表達導(dǎo)致肺纖維化，而TGF-β信號傳遞缺陷的小鼠會自發(fā)發(fā)展為肺氣腫，這可能通過MMP-9的上調(diào)實現(xiàn)。對MMP-9和TGF-β1基因多態(tài)性的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 患者的MMP-9啟動子（C-1562T）中的T等位基因頻率高于IPF患者，這與肺氣腫組觀察到的頻率相當(dāng)[142]。有趣的是，Rogliani及其同事報告稱，肺氣腫/UIP中的肺實質(zhì)破壞區(qū)域的間質(zhì)成纖維細胞表達MMP-2、-7、-9和膜型（MT）-1-MMP，其表達強度雖然可變但高于肺氣腫中的強度，這表明這些蛋白酶可能在加速聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 患者肺氣腫的破壞和重塑過程中發(fā)揮作用[53]。關(guān)于TGF-β多態(tài)性，Xu等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 組與其他兩組之間的TGF-β基因型分布沒有顯著差異，盡管IPF與肺氣腫患者之間存在差異，T869C中TGF-β1的T等位基因頻率在肺氣腫患者中高于IPF患者[142]。盡管研究TGF-β信號級聯(lián)其他成分的多態(tài)性在聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 易感性背景下可能很有趣，但據(jù)我們所知，迄今為止尚未進行此類研究。

除了影響端粒酶復(fù)合物成分、表面活性物質(zhì)代謝和TGF-β信號的突變外，聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 還與編碼晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）的基因突變有關(guān)，而這種基因突變以前也與其他肺部疾病有關(guān)，包括COPD和IPF。脯氨酰脯氨酰酶缺乏癥是一種臨床上異質(zhì)性疾病，可能在與有害環(huán)境因素結(jié)合時，導(dǎo)致肺纖維化和肺氣腫的發(fā)展。最后，臨床前動物模型研究產(chǎn)生了幾個可能與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理相關(guān)的候選基因和通路。例如，編碼TNF-α和白細胞介素（IL）-13的基因，其過表達會在小鼠中誘導(dǎo)聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 樣表型。然而，人們對這些基因在人體疾病中的作用知之甚少。TNF-α多態(tài)性與COPD易感性增加以及不同形式的間質(zhì)性纖維化相關(guān)。值得注意的是，TNF-308 A等位基因是COPD和IPF的風(fēng)險因素，IL-13基因的rs1800925 T等位基因與IPF患者患COPD的風(fēng)險增加和肺功能惡化有關(guān)。未來需要研究這些基因變異與聯(lián)合性肺纖維化和肺氣腫 (CPFE) 病理的相關(guān)性。