【佳學(xué)基因檢測】Silver-Russells綜合征基因解碼、基因檢測

Silver-Russells綜合征基因檢測是對英文疾病名稱為SSilver-Russells Syndrome的疾病進(jìn)行的質(zhì)量不一、技術(shù)平臺多樣的基因檢測的總稱。該病由Silver醫(yī)師及Russell醫(yī)師賊實報告，并因此而得名。患者在子宮內(nèi)生長遲滯，同時具有身材矮小、臉小呈三角形、低位耳、第五手指彎曲等特征。該病的英文簡稱為RSS，又稱為Silver-Russells綜合征或Silver綜合征。RSS是一種遺傳性疾病，主要特征為身材矮小，且通常在身體二側(cè)呈現(xiàn)左右不對稱。經(jīng)過基因解碼，致病基因已經(jīng)明確，可以進(jìn)行基因檢測。
 

臨床上，RSS主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、特殊面部特征以及軀干四肢不對稱等特點。此病有三個臨床特征: .子宮內(nèi)出現(xiàn)身材矮小、兩側(cè)骨骼不對稱以及小指短且內(nèi)彎。

生長遲緩源自出生前的子宮內(nèi)生長遲滯( intrauterine growth retardation, IUGR )，出生后也是生長不良( failure to thrive )。典型RSS患者會身材矮小，出生時的體重會比平均值低2個標(biāo)準(zhǔn)偏差，出生后的體重及身高也會平均值低2個標(biāo)準(zhǔn)偏差。

因骨骼發(fā)育不對稱，患者可能有頭部、軀干與四肢骨骼的左右不對稱。其中以四肢賊明顯。

患者有異常的臉部特征，臉小呈三角形使前額顯得突出，或因小臉顯得上半部的頭比較大，下巴偏小。但頭圍都在正常范圍內(nèi)。

其他可能發(fā)現(xiàn)的狀況：

在嬰兒及幼兒時骨骼發(fā)展不成熟，前囪門較晚閉合、藍(lán)鞏膜、易出汗，尤其頭與上半身；胃食道逆流。肌肉張力較低。男嬰可能有隱睪。第二和第三足并指，脊椎異常，薦骨尾骨缺乏。皮膚會有咖啡牛奶斑。禁食過久易低血糖(尤其10個月大至兩三歲間更明顯)青春期會提早，患童可能有發(fā)展遲緩(包括運(yùn)動及認(rèn)知)及學(xué)習(xí)障礙，但智能正常。其他: 如先天性心臟病、泌尿系統(tǒng)異常(腎臟結(jié)構(gòu)異常、后尿道瓣、尿道下裂。腫瘤(顱咽管瘤、精原細(xì)胞瘤、肝癌和Wilms瘤)。佳學(xué)基因解碼平臺推出了該病癥狀量化表，以供大家參考。如表1所示。

表1 患者臨床癥狀量化統(tǒng)計

據(jù)佳學(xué)基因Silver-Russells綜合征基因檢測的大數(shù)據(jù)，Silver-Russells綜合征的發(fā)病率為1-9/100000。
 

RSS呈零星分布，病因多樣且尚未有效清晰。廣為接受的看法是將 SRS 歸類為印記障礙性疾病。

具體機(jī)制可能為位于7號染色體的母本生長抑制基因過度表達(dá)以及父本生長促基因低表達(dá)或失表達(dá) ；但RSS具體的印記基因目前尚未明確。

賊近RSS的分子機(jī)制研究熱點主要集中于11p15ICR1。11p15ICR控制胎兒的生長，其中 ICR1控制H19及IGF2的表達(dá)，ICR1低甲基化可致IGF2低表達(dá)，從而可致宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩。

其他關(guān)于RSS發(fā)病原因的觀點還包括常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳及受精卵發(fā)育過程中的不對稱卵裂等，但均缺乏明確證據(jù)支持。

致病原因并不單純，病因?qū)W并不明了，基本上認(rèn)為與遺傳有關(guān)，但是致病基因并不清楚。在病因?qū)W上RSS有多種遺傳模式，通常沒有家族史，普遍上均是家族中的單一案例。估計有7-10%的RSS患者是因為第7對染色體母源單親二體癥(maternal uniparentaldisomy)，另有少于1%的RSS患者在染色體17q25處有重組現(xiàn)象。RSS的分子遺傳機(jī)制仍未明朗，幾個零星個案顯示可能和位于第七對染色體上7p11.2– p12區(qū)域間一個GRB10 (human growth factorreceptor-bound protein 10)的基因有關(guān)。主要有下列三種遺傳模式：

(1) 兩個第七對染色體均來自于母親，即所謂的母源單親二體癥(maternal uniparental disomy，簡稱UPD)，大約10%的案例屬于這種遺傳模式。但絕大多數(shù)均為偶發(fā)性，幾乎所有案例均是家族中先進(jìn)的個案。

若屬于此種模式，則家族成員發(fā)生之機(jī)率如下：

(a) 個案之父母：父母雙方均未患病。

(b)個案之兄弟姊妹：兄弟姊妹發(fā)病之機(jī)率與一般人無異。

(c) 個案之子代：子代再發(fā)之機(jī)率不高。

(d) 其他之家族成員：發(fā)病之機(jī)率與一般人無異。

(2)體染色體顯性遺傳，但非常罕見。這種模式系成對染色體中二個基因任一個突變即會致病，若父母親任何一人患病，則子代有二分之一的機(jī)會也會患病，二分之一的機(jī)會則可以生出正常的子代。

(3) 體染色體隱性遺傳，也是非常罕見。這種模式系成對染色體中二個基因均突變才會致病，若父母親任何一人帶有此致病基因，則子代有二分之一的機(jī)會也會帶有此突變基因，但不會患病，四分之一可以生出正常的小孩，四分之一的機(jī)會則會生出患病的子代。

除此之外的個案則是多重原因所造成。在詢問家族史時必須包括父母及兄弟姊妹出生時的身高體重，若家族中均無其他人患病，則均屬偶發(fā)性。[2] 
 

目前，較明確的兩個分子機(jī)制包括7號染色體母源單親二倍體（mUDP7）及11p15位點上H19基因的低甲基化。據(jù)報道，10%的病例檢測出mUDP7，大約30%的病例檢測出H19基因的低甲基化。
 

診斷原則上是基于臨床特征為主： 出生時體重比平均值低2個標(biāo)準(zhǔn)偏差； 出生后生長的體重及身高比平均值低2個標(biāo)準(zhǔn)偏差；成比例的身材矮小，骨齡發(fā)展遲緩；頭圍正常，常有pseudohydrocephalus現(xiàn)象；典型的臉部特征如寬顯的前額、小且三角形臉、下巴小窄；四肢長度不平衡；其他有助于診斷的特征，如第五手指彎斜、并指、咖啡牛奶斑、二手臂長度較身高短。 其他檢測 并無特別的實驗室檢測方法可供診斷RSS，尤其是因為此疾病之病因?qū)W異質(zhì)性高，可以進(jìn)行下列之檢查：細(xì)胞遺傳學(xué)檢查－有些RSS患者在染色體17q25處有重組的現(xiàn)象。放射線骨骼檢查－要排除骨骼的發(fā)育不良而造成類似RSS現(xiàn)象，可由X光檢查骨齡發(fā)展是否遲緩。分子遺傳學(xué)檢查－RSS的基因或相關(guān)基因至目前尚未知，單一親源二體癥的研究有助于建立第7對染色體母源單親二體癥的診斷，而大部份RSS患者對于他們的診斷并無可供檢定的原因。由于RSS病例臨床及其罕見，其診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、相應(yīng)生化改變及基因檢測。RSS的臨床表現(xiàn)差異很大，其身體不對稱及特殊面容等特征可隨年齡增長而減輕，容易造成誤診漏診。目前常見的診斷方法如表2所示。

表2  常用的實驗室檢查方法

該病無特殊治療，生長激素對身材矮小治療有效，肢體不對稱一般無需治療，本病預(yù)后良好，壽命一般正常。

對于此病并無特殊治療法，只能給予癥狀治療。治療主要系著重于身高及生長，仔細(xì)地觀察及注意生長速率是很必需的。對于身高方面，可考慮給予生長激素治療，但無法改善肢體長短不均的現(xiàn)象。兒童期給與生長激素仍不易達(dá)到正常身高，成人后看起來幾近正常。

對于腳長不一可以用架治療以預(yù)防問題發(fā)生。下肢長短腳情形若超過75px以上，則必須進(jìn)行治療，否則會導(dǎo)致代償性的(即非原發(fā)性的)脊柱側(cè)彎。初始的治療可穿加高跟的鞋子，年紀(jì)稍長時，下肢長度不一致的情形可藉由骨延長術(shù)(distraction osteogenesis)或是生長板融合術(shù)(epiphysiodesis)來矯正。

在六個月至三歲間易發(fā)生空腹低血糖，故這期間若有生病時，應(yīng)多吃與攝取足夠葡萄糖。低血糖現(xiàn)象是在治療上一個重要的課題，RSS的病童皮下脂肪較少，通常都胃口不佳而且比較瘦，所以長時間的治療例如動手術(shù)等會有比較高的危險性產(chǎn)生急性低血糖。

如合并有顱顏異常，可在孩童時期經(jīng)由小兒牙醫(yī)來治療，或是于成人時期施行牙齒矯正。對于某些較嚴(yán)重的唇顎裂或下顎過小的病人，則建議應(yīng)由一個的顱顏手術(shù)專家小組來進(jìn)行治療。

胃腸部分的異常則需加以積極治療，需以鋇劑攝影、內(nèi)視鏡及酸堿度(pH)測定等方式來評估食道炎之情形。建議以防止食道胃酸逆流(gastroesophageal reflux)的喂食姿勢或喂以較濃稠的食物。避免高油脂食物如巧克力、咖啡、可樂等。若傳統(tǒng)保守療法不見成效時則需施以制酸劑(通常會使用氫離子泵浦抑制劑，例如omeprazole或patoprazole)，目的在減少胃酸分泌。比較嚴(yán)重的個案則必須施行手術(shù)例如胃底折迭術(shù)(fundoplication)來加以改善。

嬰孩時期若出低張力現(xiàn)象則會有發(fā)育遲緩的可能性，此時早療系統(tǒng)及物理治療的介入是必要的。同時必須小心地觀察是否有語言上說跟聽的問題，若有任何遲緩現(xiàn)象，也要快速地求助于聽語治療。

因為身體上任何的異?；蜉^為矮小也都會造成孩童對自我身體形象的敏感，這些因素在其自信心、同儕關(guān)系及社交技巧上扮演很重要的角色。因此適當(dāng)?shù)男睦碜缮虒⒂兄诤⑼某砷L。[3] 

預(yù)后

兒童期雖常纖瘦，體重不足，肌肉無力，發(fā)展遲緩，學(xué)習(xí)障礙，但青春期后漸改善，還是可以成為一個健康的人，但成人還是比一般人稍矮；而此病并不會造成智障，仍有正常的智力。
 

大多數(shù)患兒并無同患此病的父母，其同胞及后代患此病的概率不會超過正常人群。對于懷疑RSS的胎兒可用產(chǎn)前PCR技術(shù)檢測mUDP7，以及B超造影技術(shù)觀察胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況。

1.RSS有多重病因?qū)W，大部份家族只有出現(xiàn)一個患者，已知的病因包括第7對染色體源自母親二體癥(maternaluniparental disomy)及體染色體顯性遺傳或體染色體隱性遺傳。

2.當(dāng)一個RSS患者是因第7對染色體源自母親二體癥時，可預(yù)知父母親一定沒有患此病，而患者手足患病之風(fēng)險并不會增加，患者之下一代的風(fēng)險可能很低。

3.產(chǎn)前診斷對于RSS通常不可行。但若是屬于第七對染色體的母源單親二體癥(maternal UPD7)之個案，經(jīng)由羊膜穿刺進(jìn)行小孩及父母之。產(chǎn)前分子檢測是可行的。而若要在子宮內(nèi)觀察是否有生長遲緩現(xiàn)象需使用超音波來檢查。一般而言，要能清楚仔細(xì)地看到生長發(fā)育情形，通常得等到懷孕后期(約28周時)，因此也造成產(chǎn)前診斷的限制性。

4.對于家族中只有單一患者的情況，大部份的懷孕并不會增加RSS的風(fēng)險。