【佳學(xué)基因檢測】白化病(ALBINISM)基因解碼、基因檢測

白化病基因檢測是對英文稱稱為albinism的疾病進行的各類基因檢測的況稱?；蚪獯a表明：白化病是由于黑色素合成減少或缺乏而導(dǎo)致的多種遺傳性疾病的總稱，主要表現(xiàn)為皮膚、毛發(fā)以及眼部的色素減退。多種基因的突變均可以導(dǎo)致白化病的癥狀。根據(jù)患者的臨床表型和基因型，白化病可以分為非綜合征性白化病和綜合征性白化病兩大類。非綜合征性白化病包括眼白化?。╫cularalbinism type 1，OA1，MIM 300500）及眼皮膚白化病（oculocutaneous albinism，OCA）兩種。眼皮膚白化病(OCA)進一步可分為OCA 1型（MIM 203100）、OCA 2型（MIM 203200）、OCA 3型（MIM 203290）、OCA 4型（MIM 606574）四種；綜合征性白化病包括Hermansky-Pudlak綜合征、Chediak-Higashi綜合征、Griscelli綜合征等。此處根據(jù)《人的基因序列變化與人體疾病表征》主要介紹非綜合征性白化病。
 

OAl在中國新生兒中的患病率為1/60000，在美國新生兒中的患病率為1/50 000。OCA1在世界大多數(shù)人群中的患病率為1/60 000，OCAl致病基因攜帶者頻率為1/100。 OCA2在非洲人群的患病率較高，約為1/1500-1/8000。在世界其他人群中的患病率為1/38 000-40 000，致病基因攜帶者頻率為1/100。OCA3主要見于非洲人群，具體患病率不詳。OCA4在世界大多數(shù)人群中的患病率為1 : 100 000。 OCA1是中國人OCA中賊常見的類型，約占70.1 %； OCA2和OCA4分別占有10.2%和12.6%。
 

酪氨酸酶是黑色素合成過程中的限速酶，至少具有酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶兩種活性。酪氨酸酶活性降低將阻斷黑色素合成路徑，在任何黑色素細胞中均無黑色素形成，導(dǎo)致皮膚及毛發(fā)色素減少。
 

OA1呈X連鎖隱性遺傳，是白化病中先進與性染色體連鎖的類型。色素減低僅發(fā)生在眼部。0A1基因GPR143位于Xp22.2，長約40kb，由9個外顯子和8個內(nèi)含子組成，編碼404-424個氨基酸殘基構(gòu)成的G蛋白偶聯(lián)受體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的突變超過61種，包括錯義突變、剪切突變、小的缺失和插入、大的缺失。在中國OA1患者中發(fā)現(xiàn)的突變有第1及2外顯子缺失、c.849delT、c.238_240de1CTC、 c.658+1G→A、c.353G→A、g.1103_7266de16164以及g.25985_26546de1562。

OCA1呈常染色體隱性遺傳，OCAI基因TYR編碼含有529個氨基酸殘基的酪氨酸酶，酪氨酸酶是黑色素合成過程中的限速酶，至少具有酪氨酸羥化酶和多巴氧化酶兩種活性。TYR定位于11q14.3，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。已報道的突變超過237種。在中國OCA1患者中，81.1％的突變位于外顯子1和2中；10個賊常見的突變（c.896G→A，c.929insC，c.832C→T，c.232insGGG，C.1199G→T, c.346C→I，c.71G→1A, c.164G→A, a.230G→A , c.1037-7T-A+ -10delTT）占所有中國人已知突變的74.6%。OCAlA由TYR的無義突變引起，編碼的多肽鏈有效失活或只有部分酪氨酸酶活性，這將阻斷黑色素合成路徑，在任何黑色素細胞中均無黑色素形成。OCA1B往往由TYR的次形態(tài)突變引起，編碼的多肽鏈的酪氨酸酶活性減弱，但不會消失。

OCA2呈常染色體隱性遺傳，OCA2基因定位于15q12-ql3,包含有25個外顯子與24個內(nèi)含子（其中的1個外顯子不具有編碼功能），編碼838個氨基酸殘基組成的蛋白，具有調(diào)節(jié)黑色素小體pH的作用。已報道超過85種突變。大多數(shù)的亞撒哈拉非洲裔種群具有一個常見的2.7kb的純合缺失突變。V4431錯義突變是北歐人群中賊常見的突變。中國人中已發(fā)現(xiàn)的突變有：c.168de1 C , c.406C→T, c.465G→T, c.593C→T,c.727C→T，c.860_883de124，c.962A→C，c.980ins T，c. 1290T→A，c．1349C→A，c.1363A→G，c．1663C→T，c.2180T→C，c.2327C→A，c.2344G→A及c.2351_2376de126。

OCA3呈常染色體隱性遺傳，是由于編碼酪氨酸酶相關(guān)蛋白酶1的基因TYRP1突變導(dǎo)致的。TYRP1基因定位于9q23，長15-18kb,包括8個外顯子與7個內(nèi)含子。成熟的酪氨酸酶相關(guān)蛋白酶1是一種跨膜糖蛋白，它是由537個氨基酸殘基組成全世界已報道超過17種突變。該病主要見于非洲人群，但在中國人中已發(fā)現(xiàn)兩名OCA3患者，突變類型為c.780-791de1/c.1067G→A和c.625G→TT/ c.643C-T。

OCA4呈常染色體隱性遺傳，致病基因為膜相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白基因SLC45A2,定位在5p13,長40kb,有7個外顯子和6個內(nèi)含子，編碼530個氨基酸殘基組成的蛋白。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過42種突變。在中國OCA4患者中，已發(fā)現(xiàn)的突變有：c.-5 _5de1TGGCCATGGG,c.328G→A,c.463de1G,c.469G→A,c.478G→C,c.452T→C , c.699T→A , c.798C→G, c.1045G→A , c.1102G→A及c.1256C→T；其中55.6%的突變是c.478G→C。
 

1. OAl 嬰兒期眼球震顫，視敏度減低，虹膜色素上皮和眼底色素減退，中央凹發(fā)育不良，嚴重的屈光不正，雙目協(xié)調(diào)功能減低，成像異常，斜視。該病并無進行性加重趨勢，視敏度終生保持穩(wěn)定，在青少年期時往往可有緩慢改善。
2. OCAl 患者皮膚、頭發(fā)和眼部色素減退，眼球震顫，虹膜色素減退，虹膜半透明，視網(wǎng)膜色素減退，中央凹發(fā)育不良，視敏度減低至20/100-20/400，視神經(jīng)生長異常導(dǎo)致交替性斜視和減退的立體視覺。按照疾病嚴重程度，可以分為OCA1A和OCA1B兩型。OCA1A患者有白頭發(fā)，白皮膚，皮膚不能曬黑。有效透明的虹膜不能隨著年齡而加深。OCA1B患者出生時有白色或者淡黃色的頭發(fā)，隨著年齡可以加深。白皮膚可以隨著年齡加深，也可以曬黑。藍色虹膜隨著年齡可以變?yōu)榫G色／淡褐色，或者棕色／黃褐色。視敏度可以高于20/60。
3. OCA2 患者皮膚、頭發(fā)色素減低，眼部改變包括眼球震顫、虹膜色素減退、虹膜半透明、視網(wǎng)膜色素減退，檢眼鏡檢查可見到脈絡(luò)膜血管。中央凹發(fā)育不良，視敏度減低，視神經(jīng)生長異常導(dǎo)致交替性斜視，減退的立體視覺以及改變的視覺誘發(fā)電位?；颊咭暳Ρ３址€(wěn)定，皮膚色素可從極少數(shù)量到接近正常。新生兒頭發(fā)顏色可從淡黃色至金黃色或棕色。頭發(fā)顏色可以隨著年齡而加深。
4. OCA3 見于南部非洲黑人群體。皮膚和頭發(fā)表現(xiàn)為亮銅紅色。5. OCA4  臨床表現(xiàn)類似于OCA2。僅依靠表型特征不能區(qū)分OCA2和OCA4。

1.皮膚活檢組織行光鏡或電鏡檢查  在大多數(shù)的OAl男性患者和女性攜帶者中，光鏡或電鏡下觀察皮膚活檢組織，可以見到角質(zhì)形成細胞及黑色素細胞中存在有巨大黑色素小體。但是，隨著基因診斷技術(shù)的開展，皮膚活檢的診斷方式已經(jīng)較少應(yīng)用。

2.目前針對0A1和OCA均已建立了相應(yīng)的基因診斷技術(shù)方法，并在臨床工作中獲得了不同程度的應(yīng)用。具體包括如下：

(1) OA1：超過90%的男性O(shè)Al患者可以通過基因診斷的方式明確致病突變類型。目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序，即將GPR143基因的9個外顯子及其周圍區(qū)域擴增后進行序列分析、SSCP、 Southern blot檢測缺失突變、多重連接探針擴增技術(shù)(MLPA）、變性高效液相色譜(DHPLC)技術(shù)。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。

(2) OCA1：目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。大約85%的致病突變可以通過直接測序的方式明確。直接測序及SSCP技術(shù)也在中國OCAl患者中得到應(yīng)用。

(3) OCA2:目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。直接測序技術(shù)也已經(jīng)應(yīng)用于中國人產(chǎn)前診斷領(lǐng)域。

(4）OCA3：目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序。

(5) OCA4:目前應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。在中國人中應(yīng)用的技術(shù)有直接測序及SSCP。
 

 1.診斷  根據(jù)患者皮膚毛發(fā)和眼部的臨床表現(xiàn)，結(jié)合基因診斷的結(jié)果，可以確診不同類型的非綜合征性白化病。

 2.鑒別診斷  臨床上需要與多種具有白化病表型特征的疾病鑒別：

(1) Hermansky-Pudlak綜合征(HPS）：其臨床表現(xiàn)包括眼皮膚白化病、出血傾向、肺纖維化、肉芽腫性結(jié)腸炎。整體電鏡下觀察可見血小板內(nèi)的致密體缺失。目前，全世界已經(jīng)確定的HPS亞型有9種，即HPSl-9，分別由9個不同的基因突變引起，其中HPS1約占全部HPS病例的1/2。 Hermansky-Pudlak綜合征在世界大多數(shù)人群中的患病率為1:500 000-1：1 000 000。在波多黎各西北部,Hermansky-Pudlak綜合征1型患病率為1：1800。

(2) Chediak-Higashi綜合征(CHS):主要臨床表現(xiàn)包括眼皮膚白化病、畏光、眼球震顫，在原始粒細胞和早幼粒細胞中可見大的嗜酸性、過氧化物酶陽性的包涵體。
 

目前沒有治好白化病的方法，主要是對癥處理。多數(shù)患者視力低下，不宜從事對視力要求較高的工作?？梢允褂锰栫R或特殊濾光鏡改善成像異常，使用棱鏡改善頭部姿勢異常。減少天曬時間，可以使用護膚劑保護皮膚。戶外活動時注意穿戴帽子及長袖外衣。由于特殊的外貌，患者容易出現(xiàn)多種心理問題，在學(xué)習(xí)、工作、婚姻、生育等方面均存在有不同程度的困難?？梢詫で蟀谆』颊呓M織的幫助及心理醫(yī)師的治療。
 

通過產(chǎn)前基因診斷和植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)的方式，可以避免部分白化病患兒的出生。OAl表現(xiàn)為X連鎖隱性遺傳，得到GPR143致病基因的男孩可以患病，但是女孩一般不患病，只是致病基因攜帶者。故OA1的患者基本為男性。通過產(chǎn)前影像學(xué)診斷選擇性淘汰男性胎兒即可以預(yù)防OA1患兒的出生?；蛲ㄟ^更為正確的基因診斷的方式，選擇性淘汰攜帶GPR143致病基因的男性胎兒。OCA一般表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳，夫婦雙方都為白化病致病基因攜帶者，子代如果同時得到兩個致病基因，就可以患病。子代不論是男是女，患病的機會是均等的。這種遺傳的概率是1/4?？梢酝ㄟ^產(chǎn)前基因診斷的方式，選擇性淘汰致病基因純合子或雙重雜合子患兒。

佳學(xué)基因與罕見病中的難治性皮膚病研究組建立并保持聯(lián)系。日本正在對八種稀有難治性皮膚病進行研究。其中五種是單基因遺傳性疾病(表皮水皰癥、先天性魚鱗病、眼部及皮膚色素減少癥、假黃色瘤和遺傳性血管性水腫),第六種[全身化pus皰性牛皮癬(GPP)]有重要的遺傳預(yù)disposition因素。白化病基因進展的跟蹤過程中了解了為提高公眾對這六種難治遺傳性皮膚病的認識所做的工作,并總結(jié)了在闡明這些疾病醫(yī)療狀況方面的進展。指出了目前在闡明這些疾病發(fā)病機制和開發(fā)新治療方法方面的進展,并討論了在制定臨床實踐指南方面的進展。全國表皮水皰癥和先天性魚鱗病的臨床調(diào)查正在進行中。已經(jīng)針對遺傳性血管性水腫建立了血管性水腫活動評分和生命質(zhì)量問卷這一生命質(zhì)量評估工具。創(chuàng)建了眼部及皮膚色素減少癥和假黃色瘤患者注冊系統(tǒng),后者已經(jīng)達到170例的目標。基因治療進展更多資料：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37380461/